cardiotoksisitas kemoterapi

7/21/2019 cardiotoksisitas kemoterapi

http://slidepdf.com/reader/full/cardiotoksisitas-kemoterapi 1/20

2

BAB II

Tinjauan Kepustakaan

2.1 Definisi Toksisitas Kardiovaskular

Toksisitas kardiovaskular yang didefinisikan oleh National Cancer Institute adalah toksisitas yang

mempengaruhi jantung. Definisi ini tidak hanya mencakup efek langsung obat pada jantung, tetapi

juga efek tidak langsung karena peningkatan perubahan aliran hemodinamik atau karena peristiwa

trombotik.6

2.2 Faktor Resiko Toksisitas Kardiovaskular

Kecenderungan untuk terjadinya toksisitas kardiovaskular adalah multifaktorial. Hal ini ditentukan

oleh interaksi antara faktor genetik dan lingkungan. Risiko keluarga dengan penyakit arteri koroneratau gagal jantung kongestif, usia, jenis kelamin, dan aktivitas lainnya yang terkait riwayat pribadi,

termasuk dislipidemia, analisis mengenai fungsi ventrikel kiri, aritmia dan terapi medis sebelumnya

dapat dikaitkan dengan risiko untuk terjadinya toksisitas kardiovaskular.3

Wanita premenopause memiliki risiko lebih rendah dibandingkan laki-laki dari usia yang sama untuk

terjadinya atherosclerosis. Namun setelah menopause, kadar hormon yang melindungi akan

menurun dan karenanya tingkat aterosklerosis pada wanita meningkat dengan cepat.3

2.3 Prevalensi Toksisitas Kardiovaskular



3

Tabel 1. Prevalensi Toksisitas Kardiovaskuler Berbagai Agen Antikanker

2.4 Spektrum Toksisitas Kardiovaskular

Toksisitas kardiovaskular dapat berupa gejala subklinis, termasuk perubahan

elektrokardiografi dan penurunan LVEF sementara, hingga peristiwa yang mengancam kehidupan

seperti sindrom koroner akut, gagal jantung kongestif. Toksisitas kardiovaskular juga bisa

berkembang secara subakut, akut, atau kronis.3

Toksisitas kardiovaskular akut atau subakut ditandai dengan terjadinya kelainan pada

repolarisasi ventrikel dan juga perubahan pada elektrokardiografi berupa QT interval, dengan

aritmia supraventrikular dan ventrikel, atau dengan sindrom koroner akut dan sindrom yang mirip

seperti perikarditis dan / atau miokarditis, hingga 2 minggu setelah penghentian terapi. Toksisitas

kardiovaskular kronis dapat dibedakan dalam dua subtipe berdasarkan awal timbulnya gejala klinis.

Subtipe pertama terjadi lebih awal, dalam waktu 1 tahun setelah selesai kemoterapi, dan yang kedua

terjadi lebih dari 1 tahun setelahnya. Tanda khas Toksisitas kardiovaskular kronis adalah disfungsi

sistolik dan / atau kiri diastolik ventrikel tanpa gejala yang mengarah ke kardiomiopati kongestif

berat dan yang pada akhirnya dapat menyebabkan kematian.3

Secara umum, efek samping kardiovaskular dapat dikelompokkan ke dalam 6 kategori :

1. Disfungsi ventrikel kiri

2. iskemia jantung

3. Bradicardia

4. Pemanjangan interval QT

6. Hipertensi

7. Thrombosis Vena



4

2.5 Obat-obatan yang kardiotoksik

2.5.1 Obat-obatan kemoterapi terkait dengan resiko Disfungsi ventrikel kiri

2.5.1.1 Anthracyclin

Toksisitas kardiovaskular yang diinduksi anthracycline telah dikategorikan ke dalam akut,

early onset kronis progresif, dan late onset kronis progresif. Toksisitas kardiovaskular akut terjadi

pada 1% pasien segera setelah infus dari anthracycline dan bermanifestasi sebagai, penurunan akut

sementara dari kontraktilitas miokard, yang biasanya reversibel. Early onset kronis progresif terjadi

pada 1,6% menjadi 2,1% pasien, selama terapi atau dalam tahun pertama setelah pengobatan. Late

onset kronis progresif terjadi setidaknya 1 tahun setelah selesai terapi mulai 1,6% sampai 5% dari

pasien. Toksisitas kardiovaskular early dan late onset kronis progresif biasanya muncul sebagai

Kardiomiopati dilatasi pada orang dewasa, yang selanjutna dapat progresif. Toksisitas kardiovaskular

yang terjadi lambat mungkin tidak terbukti secara klinis sampai 10 sampai 20 tahun setelah dosis

pertama pengobatan kanker.

7

Studi kanker pada anak menunjukkan bahwa 30 tahun setelah terapi, 73% pasien kanker

anak yang bertahan akan memiliki setidaknya 1 penyakit kronis fisik dan 42% kondisi kesehatan yang

parah dan mengancam jiwa , atau bahkan kematian dari kondisi kronis. Risiko dari Toksisitas

kardiovaskular meningkat secara klinis berkaitan dengan dosis kumulatif anthracycline. Studi

menggambarkan kemungkinan gagal jantung yang diinduksi doxorubicin 3% sampai 5% dengan 400

mg/m2, 7% sampai 26% pada 550 mg/m2, dan 18% sampai 48% pada 700 mg/m2. Namun, dalam

review retrospektif dari 3 percobaan, kejadian gagal jantung 26% dengan dosis kumulatif 550

mg/m2.7

Untuk alasan ini, dosis kumulatif maksimum seumur hidup untuk doxorubicin adalah 400-

550 mg/m2. Epirubicin atau idarubicin tampaknya memiliki insiden gagal jantung lebih sedikit.

Faktor risiko toksisitas anthracycline termasuk dosis kumulatif, pemberian bolus intravena, dosis

tunggal yang lebih tinggi, riwayat iradiasi sebelumnya, penggunaan bersama dengan agen lainnya

Yang diketahui juga memiliki efek kardiotoksik (siklofosfamid, trastuzumab, dan paclitaxel), jenis

kelamin perempuan, penyakit dasar kardiovaskular, usia (usia muda dan tua), dan peningkatan

lamanya waktu sejak selesai pemberian anthracycline.7

2.5.1.2 Alkylating agent

Siklofosfamid

Gagal jantung telah dikaitkan dengan terapi siklofosfamid dalam 7 % sampai 28 % dari pasien ( 8,11-

13 ) . Manifestasi klinis dari tokisitas kardiovaskular berkisar dari efusi perikardial tanpa gejala hingga

gagal jantung serta myopericarditis . Risiko cardiotoxicity muncul bersifat terkati besarnya dosis

(>150 mg/kg dan 1,5 g/m2/hari) dan terjadi dalam 1 sampai 10 hari setelah pemberian dosis

pertama siklofosfamid . Selain total dosis, faktor risiko toksisitas kardiovaskuler termasuk

pemberian anthracycline atau mitoxantrone sebelumnya dan radiasi daerah mediastinum.7

Ifosfamid



5

Dalam review retrospektif pasien yang diobati dengan Kombinasi kemoterapi ifosfamide, toksisitas

kardiovaskuler muncul di 17 % dari pasien. Onset gagal jantung akut terjadi dalam 6-23 hari setelah

dosis pertama ifosfamide , dan didapatkan keterkaitan dosis respon (dosis >12,5 g/m2).7

2.5.1.3 Antimetabolit

Clofarabine

Menurut paket insert, disfungsi ventrikel kiri tercatat hingga 27% dari pasien leukemia limfoblastik

akut anak. Dalam kebanyakan kasus, disfungsi ventrikel kiri tampaknya bersifat sementara.7

2.5.1.4 Agen Mikrotubulus

Docetaxel

Insiden gagal jantung terkait dengan docetaxel berkisar antara 2,3% sampai 8%. Dalam studi

membandingkan docetaxel ditambah doxorubicin dan siklofosfamid (TAC) dengan fluorouracilditambah doxorubicin dan siklofosfamid (FAC) pada 1.491 pasien kanker payudara, kejadian

keseluruhan gagal jantung selama 55 bulan adalah 1,6% pada kelompok TAC dibandingkan 0,7% di

kelompok FAC. Pada 70 bulan follow-up, gagal jantung dilaporkan hingga 2,3% dari kelompok

docetaxel dibandingkan dengan 0,9% dari kelompok kontrol . Namun, kejadian gagal jantung yang

diinduksi docetaxel lebih tinggi (8%) pada studi kanker payudara yang lain.7

2.5.1.5 Inhibitor Proteasom

Bortezomib

Dalam studi klinis penting, 669 pasien multiple myeloma diobati dengan bortezomib ataudeksametason dosis tinggi. Kejadian gangguan jantung selama pengobatan dengan bortezomib

adalah 15% berbanding 13% pada pasien yang diobati dengan deksametason. Peristiwa gagal

jantung terjadi pada 5% dari pasien yang diterapi bortezomib dan pada 4% pasien yang diterapi

deksametason. Dua persen pasien di masing-masing kelompok perlakuan menerita gagal gantung.7

2.5.1.6 Inhibitor Tyrosine Kinase Berbasis Antibodi

Bevacizumab

Insiden gagal jantung berkisar antara 1,7% sampai 3%. Per informasi resep, gagal jantung didapatkan

pada 24 dari 1,459 pasien (1,7%) yang diterapi dengan bevacizumab selama uji coba klinis. Dalam 2

studi klinis tahap III pada pasien kanker payudara metastatik, tingkat gagal jantung kardiomiopati

kelas 3 sampai 4 di kelompok yang diterapi bevacizumab adalah 2,2% sampai 3%.7

Trastuzumab

Insiden keseluruhan trastuzumab bervariasi dalam literatur dari 2% menjadi 28%. Insiden disfungsi

jantung berkisar antara 2% sampai 7% saat trastuzumab digunakan sebagai monoterapi, 2% sampai

13% bila trastuzumab digunakan dalam kombinasi dengan paclitaxel, dan sampai 27% pada saattrastuzumab digunakan bersamaan dengan anthracyclines ditambah siklofosfamid. Dalam sebuah



6

studi baru-baru ini melihat tolerabilitas jantung jangka panjang trastuzumab, kejadian keseluruhan

cardiotoxicity adalah 28%. Faktor risiko kardiomiopati yang diinduksi trastuzumab antara lain usia>

50 tahun, ambang batas fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) sebelum pengobatan, riwayat penyakit

kardiovaskular, urutan pemberian kemoterapi, dan pengobatan sebelumnya dengan anthracyclines

(dosis kumulatif> 300 mg/m2).7

2.5.1.7 Tyrosin Kinase Molekul Kecil

Dasatini

Angka kejadian gagal jantung yang dilaporkan terjadi dalam rentang terapi dasatinib dari 2% hingga

4%. Pada pasien dengan leukemia di semua studi dasatinib (n= 2182), disfungsi jantung (semua

kelas) terjadi sebanyak 2%, dengan kelas 3 atau 4 terjadi pada 1% dari keseluruhan pasien. Selama

penelitian optimasi dosis fase III, gagal jantung atau disfungsi ventrikel kiri dilaporkan terjadi hingga

4% dari pasien leukemia myeloid kronis fase kronis yang menerima dasatinib. Gagal jantung atau

disfungsi ventrikel kiri kelas 3 atau 4 terjadi pada sampai dengan 2% dari pasien.

7

Lapatinib

Keamanan jantung dari lapatinib baru-baru ini dievaluasi dalam analisis dari 3.689 pasien yang

terdaftar dalam uji klinis lapatinib Tahap I hingga III. Cardiac event didefinisikan sebagai gejala

(disfungsi ventrikel kelas 3 atau 4) atau asimtomatik (LVEF menurun> 20% relatif terhadap baseline

dan di bawah ambang batas yang lebih rendah dari normal, tak ada gejala). Dari 3.689 pasien, 60

pasien (1,6%) mengalami cardiac event. Cardiac event tanpa gejala dilaporkan pada 53 pasien

(1,4%), dan cardiac event dengan gejala terjadi pada 7 pasien (0,2%). Pada pasien yang diobati

dengan anthracyclines sebelumnya bersama dengan trastuzumab atau tidak, kejadian cardiac event

adalah 2,2%, 1,7%, dan 1,5%. Sementara itu untuk onset cardiac event adalah 13 minggu.7

Imatinib mesylate

Insiden yang tepat dari toksisitas kardiovaskular yang terkait dengan imatinib tidak diketahui.

Gagasan bahwa imatinib menyebabkan toksisitas kardiovaskular pertama kali diperkenalkan oleh

Kerkela et al. Ketika mereka melaporkan 10 pasien yang mengalami gagal jantung berat saat terapi

imatinib. Selain itu , mereka menunjukkan bahwa tikus yang diterapi dengan imatinib memberikan

gejala disfungsi kontraktilitas ventrikel kiri dan kelainan seluler akibat toksik miopati.7

Sunitinib

Pada uji klinis awal yang melibatkan pasien dengan tumor stroma gastrointestinal dan kanker sel

ginjal metastatik dilaporkan disfungsi vetrikel kiri di 4 % sampai 11 % dari pasien. Baru-baru ini, 2

penelitian retrospektif tentang penilaian toksisitas kardiovaskular dari sunitinib telah dipublikasikan.

Chu et al secara retrospektif menilai semua kejadian kardiovaskular pada 75 pasien tumor stroma

gastrointestinal metastasis yang resistant imatinib. Sebelas persen pasien memiliki cardiac event,

dengan gagal jantung kelas III hingga IV tercatat pada 8 % pasien. Dalam penelitian retrospektif lain,

6 dari 224 (2,7 %) pasien yang diterapi sunitinib memberikan gejala gagal jantung . Satu-satunya

faktor risiko yang signifikan terkait dengan berkembangnya gagal jantung adalah penyakit arteri

koroner. Waktu rata-rata timbulnya gagal jantung bervariasi dari 22 hari hingga 27 minggu. Gagal



7

jantung yang diinduksi sunitinib memberikan respon baik terhadap terapi medis. Namun,

kardiomiopati mungkin tidak sepenuhnya reversibel.7

2.5.2 Obat-obatan Kemoterapi Terkait Dengan Resiko Ischemia Jantung

2.5.2.1 Antimetabolit

Fluorouracil

Gejala paling umum yang terkait dengan toksisitas kardiovaskuler 5-fluorouracil (5-FU) adalah angina

seperti nyeri dada. Dalam kasus yang jarang terjadi, infark miokard (MI), aritmia, gagal jantung, syok

kardiogenik, dan kematian mendadak telah dilaporkan. Insiden toksisitas kardiovaskuler terkait

dengan 5-FU bervariasi dalam literatur berkisar dari 1% hingga 68% . cardiac event cenderung terjadi

dalam 2 sampai 5 hari awal terapi, berlangsung hingga selama 48 jam. Perubahan elektrokardiogram

(EKG) yang memberikan gambaran iskemik telah dilaporkan pada 68% pasien, tetapi hanya 43% yang

menunjukkan peningkatan penanda jantung di serum. Mortalitas keseluruhan diperkirakan

mencapai 2,2% sampai 13%. Faktor risiko terjadinya toksisitas kardiovaskular belum tegas

ditetapkan, tetapi dosis tinggi (800mg/m2) dan infus kontinu dari 5-FU telah dikaitkan dengan

tingkat toksisitas kardiovaskular yang lebih tinggi (7,6%) dibandingkan dengan suntikan bolus (2%).

faktor risiko lain yang sering dikutip termasuk riwayat penyakit kardiovaskular, radiasi mediastinum

sebelumnya, dan penggunaan bersama kemoterapi lain.7

Capecitabine

Insiden dan faktor risiko toksisitas kardiovaskuler terkait dengan capecitabine masih sedikit

dijelaskan. Saat ini, sebagian besar literatur yang menuliskan insiden tentang iskemia miokard yang

diinduksi capecitabine hanya sebagai laporan kasus atau tinjauan retrospektif. Terdapat satu

penelitian pada 644 pasien yang memberikan hasil kejadian toksisitas kardiovaskuler terkait

capecitabine mencapai 5,5 %. Dari 4 penelitian retrospektif yang diterbitkan, kejadian toksisitas

kardiovaskuler berkisar antara 3 % sampai 9 %. Dalam kasus yang diteliti, dosis capecitabine berkisar

antara 1.500 sampai 2.500 mg/m2/hari, dan gejala angina yang khas muncul sejak 3 jam sampai 4

hari setelah terapi. Perubahan EKG seperti elevasi segmen ST yang tercatat di banyak kasus dan

ketika serum jantung penanda diperiksa bernilai normal kecuali dalam 1 kasus. Echocardiography

dan angiogram koroner normal. Riwayat penyakit jantung sebelumnya bukan merupakan faktor

risiko yang konsisten karena itu tidak didapatkan dalam beberapa kasus, tapi didapatkan pada orang

lain. Terakhir, riwayat toksisitas kardiovaskuler 5 – FU dapat dipertimbangkan sebagai faktor risiko

untuk efek terkait dengan terapi capecitabine.7

2.5.2.2 Agen Mikrotubulus

Paclitaxel



8

Kasus miokard iskemia dan infark yang berhubungan dengan administrasi paclitaxel telah dijelaskan.

Rowinsky et al meneliti cardiac event pada 4 uji klinis, dan melaporkan bahwa manifestasi iskemia

jantung diamati pada 5 % dari pasien. Pada 198 pasien yang diterapi paclitaxel untuk kanker

ovarium, 0,5 % mengalami MI. Terakhir, dalam penelitian the Cancer Therapy Evaluation Program’s

Adverse Drug Reaction yang mengikuti lebih dari 3.400 pasien, kejadian keseluruhan cardiac event

kelas 4 dan 5 sebesar 0,29 %. Peristiwa ini terjadi selama hingga 14 hari setelah pemberian

paclitaxel. Sebagian besar kasus yang dilaporkan bahwa pasien telah memiliki faktor risiko jantung

termasuk HTN dan penyakit arteri koroner.7

Docetaxel

Kejadian miokard iskemia yang berhubungan dengan docetaxel sebesar 1.7 %. Jumlah Insiden ini

berasal dari penelitian klinis yang dilakukan oleh Vermorken et al pada 355 pasien acak yang

menderita karsinoma sel skuamosa lokal kepala dan leher yang tidak dapat dioperasi, dan menerima

rejimen standar cisplatin dan 5 - FU atau rejimen yang sama ditambah docetaxel. Miokard iskemia

dilaporkan pada 1,7 % dari kelompok docetaxel dibandingkan dengan 0,6 % dari kelompok kontrol.7

2.5.2.3 Antibodi Monoklonal Berbasis InhibitorTyrosine Kinase

Bevacizumab

Kejadian trombosis arteri cenderung terjadi lebih sering pada pasien yang diobati dengan

bevacizumab bersama kemoterapi dibandingkan dengan pasien diobati dengan kemoterapi saja.

Dalam analisis yang dikumpulkan dari 1.745 pasien dari 5 penelitian acak terkontrol pada kanker

kolorektal metastatik, kanker paru-paru non small sel, dan pasien kanker payudara metastasis,

kejadian keseluruhan trombosis arteri adalah 3,8%. Ketika melihat MI / angina secara khusus,

kejadian adalah 1,5% dibandingkan 1% pada kelompok bevacizumab apabila dibandingkan dengan

kelompok kontrol. Dalam sebuah studi observasional yang sedang berlangsung dari 1.953 pasien

yang menerima bevacizumab ditambah kemoterapi, kejadian serius trombosis arteri adalah 1,8%.

Dari pasien yang diidentifikasi dengan trombosis arteri, 11 pasien diantaranya memiliki MI (0,6%).

Trombosis arteri yang terkait bevacizumab dilaporkan dapat terjadi setiap saat selama terapi,

meskipun dalam kedua studi menyebutkan, rata-rata waktu untuk kejadian trombosis arteri adalah

sekitar 3 bulan. Tampaknya kejadian trombosis arteri tidak dapat dikaitkan dengan dosis atau

pajanan kumulatif. Umur >65, dan riwayat trombosis arteri sebelumnya dapat dipertimbangkan

sebagai faktor resiko.7

2.5.2.4 Inhibitor Tyrosin Kinase Molekul Kecil

Erlotinib

MI/iskemia dilaporkan pada 2,3 % pasien yang menerima erlotinib 100 mg/hari dengan gemcitabine,

dibandingkan dengan 1,2 % pada pasien yang menerima gemcitabine saja untuk pengobatan kanker

pankreas. Hasil ini didapatkan dari uji coba yang dilakukan oleh Moore et al. Namun, kejadian

tromboemboli tidak dipublikasikan.7

Sorafenib



9

Sekitar 3 % dari pasien dalam uji klinis mengalami iskemia miokard akibat sorafenib. Dalam sebuah

uji klinis yang tidak dipublikasikan, MI/iskemia terjadi pada 2,7 % dari pasien kanker hepatoselular

yang diterapi dengan sorafenib dibandingkan dengan 1,3 % dari pasien pada kelompok plasebo.

Demikian pula, sorafenib dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari MI/iskemia dibandingkan

dengan plasebo di antara pasien yang dirawat karena karsinoma sel ginjal (3 % vs 1 %).7

2.5.3 Obat-obatan Kemoterapi Terkait Dengan Resiko Hipertensi

2.5.3.1 Bevacizumab

HTN (setiap derajat) adalah efek samping yang umum terjadi pada pasien yang diobati dengan

bevacizumab, dengan kejadian keseluruhan 4 % sampai 35 % yang dilaporkan dalam. HTN derajat 3

terjadi pada 11 % sampai 18 % dari pasien . HTN dapat muncul setiap saat selama terapi, dan

beberapa data menunjukkan ada hubungan terhadap dosis. Kebanyakan pasien yang mengalami

HTN dalam uji klinis mendapat pengobatan adekuat dengan obat-obatan antihipertensi dan dapat

melanjutkan terapi bevacizumab. Namun, memburuknya HTN membutuhkan rawat inap ataupenghentian Terapi bevacizumab terjadi hingga 1,7 % dari pasien. Komplikasi dari HTN yang

diinduksi bevacizumab dapat berupa hipertensi ensefalopati dan perdarahan sistem saraf pusat.7

2.5.3.2 Sorafenib

HTN adalah efek samping utama sorafenib yang terjadi di 17 % sampai 43 % dari pasien dalam uji

klinis. HTN derajat 3 atau 4 terjadi pada 1,4 % sampai 38 %. Dalam meta-analisis yang melibatkan

4599 pasien yang diobati dengan terapi sorafenib, kejadian keseluruhan HTN adalah 23,4 %. HTN

derajat 3 atau 4 berkisar antara 2,1 % hingga 30,7 %.7

2.5.3.3 Sunitinib

Dalam uji klinis, sunitinib dikaitkan dengan HTN, dengan kejadian bervariasi dari 5 % sampai 24 %.

HTN derajat 3 terjadi pada 2 % sampai 8. Dalam penelitian retrospektif, sunitinib ditemukan

meningkatkan tekanan darah (150/100 mm Hg) pada 47 % dari pasien, dengan HTN derajat 3 terlihat

pada 17 %. HTN terjadi dalam 4 minggu pertama terapi.7

2.5.4 Obat-obatan Kemoterapi Terkait Dengan Resiko Thomboemboli

2.5.4.1 Cisplatin

Terapi berbasis platinum telah terbukti meningkatkan risiko kejadian trombotik pada pasien kanker.Dalam penelitian retrospektif dari 271 pasien dengan karsinoma transisional sel yang mendapat

kemoterapi berbasis cisplatin, vascular event terjadi pada 35 pasien (12,9 %). Ketika

mengelompokkan kejadian tromboemboli pada 35 pasien, 23 pasien (8,5 %) mengalami deep vein

thrombosis (DVT) atau emboli paru (PE). Di antara pasien tersebut , 74 % terjadi dalam 2 siklus

pertama kemoterapi, dan kebanyakan pasien memiliki faktor risiko predisposisi seperti massa

panggul besar, penyakit arteri koroner, imobilitas, atau riwayat kejadian tromboemboli

sebelumnya.7

2.5.4.2 Vorinostat



10

Insiden tromboemboli terkait dengan vorinostat adalah 4,7 %. Jumlah ini didasarkan pada hasil

gabungan yang tidak dipublikasikan dari 2 studi klinis yang mengevaluasi vorinostat dalam

pengobatan 86 pasien dengan limfoma kulit sel - T (CTCL). Namun, 2 penelitian yang telah

dipublikasikan melaporkan frekuensi tromboemboli terkait dengan vorinostat . Penelitian fase IIb

pada 74 pasien CTCL menemukan kejadian peristiwa tromboemboli adalah 5,4 %. Selain itu, Duvic et

al menetapkan PE itu dan DVT terjadi pada 5 % dan 8 % dari pasien.7

2.5.4.3 Thalidomide

Dibandingkan agen kemoterapi lainnya, thalidomide paling sering dikaitkan dengan adanya

komplikasi tromboemboli. Monoterapi thalidomide dikaitkan dengan rendahnya tingkat trombosis

(5 %). Namun, risiko ini meningkat secara dramatis (3 % sampai 58 %) ketika thalidomide digunakan

pada pasien yang baru didiagnosis, apabila digunakan dalam kombinasi dengan deksametason atau

kemoterapi, khususnya doxorubicin, dengan tidak adanya thromboprophylaxis . Secara keseluruhan,

rata-rata waktu untuk onset dari kejadian trombotik yang terkait dengan thalidomide adalah sekitar

3 bulan.7

2.5.4.4 Lenalidomide

Lenalidomide adalah analog thalidomide dengan profil toksisitas yang lebih menguntungkan

dibandingkan dengan molekul asalnya. Namun, tampak bahwa risiko trombosis adalah masih

signifikan. Dalam studi klinis, kejadian tromboemboli bervariasi secara luas, mulai 3 % hingga 75 %.

Sebagai agen tunggal, lenalidomide tidak signifikan meningkatkan risiko VTE. Namun, tingkat

thrombosis berfluktuasi cukup tergantung pada status penyakit pasien, penggunaan bersama

dengan dexamethasone dosis tinggi atau rendah, erythropoietin, atau obat kemoterapi lainnya, dan

apakah diberikan pencegahan thromboprophylaxis selama periode penelitian. Faktor risiko yangterkait dengan peningkatan kejadian VTE meliputi dosis tinggi deksametason, pemberian

eritropoietin, dan dalam 1 studi, tingkat tertinggi (75 %) terjadi pada pasien yang baru didiagnosis.7

2.5.4.4 Erlotinib

DVT telah dilaporkan pada 3,9 % dari pasien menerima erlotinib dalam kombinasi dengan

gemcitabine, dibandingkan dengan 1,2 % dari pasien yang menerima gemcitabine saja untuk

pengobatan kanker pankreas . Keseluruhan kejadian thrombosis kelas 3 atau 4, termasuk DVT,

adalah 11 % pada kelompok erlotinib ditambah kelompok gemcitabine dan 9 % pada kelompok

gemcitabine saja.7

2.5.4.5 Obat-obatan Kemoterapi Terkait Dengan Resiko Bradikardia

2.5.4.5.1 Paclitaxel

Toksisitas jantung pertama kali diketahui selama pemantauan terus menerus dari pasien yang

menerima pengobatan paclitaxel, yang dilakukan karena tingginya kejadian reaksi hipersensitivitas

yang serius selama uji klinis Tahap I. Setelah ditemukannya cardiac event, pasien dengan penyakit

jantung atau dengan penggunaan obat yang dapat mengganggu konduksi jantung dieksklusi dari uji

klinis. Paclitaxel telah terbukti menyebabkan aritmia jantung, termasuk bradikardia asimtomatik

yang reversibel. Insiden bradikardia yang disebabkan oleh paclitaxel bervariasi dalam literatur dari0,1% hingga 31%.

7



11

2.5.4.5.2 Thalidomide

Insiden bradikardia terkait dengan thalidomide tidak dilaporkan dalam paket insert. Studi

pengawasan pasca-pemasaran telah melaporkan adverse event sebesar 0,12%. Selanjutnya dalam

tahap percobaan III dari thalidomide ditambah dexamethasone dibandingkan dengan deksametason

sendirian pada pasien multiple myeloma yang baru didiagnosis, sinus bradikardia pada Kelompok

yang diberikan thalidomide terlihat hanya 2% dari pasien. Meskipun laporan ini menunjukkan bahwa

kejadian bradikardia tampaknya rendah, penelitian lain menemukan tingkat sinus bradikardia terkait

dengan terapi thalidomide berkisar antara 5% sampai 55%.7

2.5.5 Obat-obatan Kemoterapi Terkait Dengan Resiko Pemanjangan Interval QT

2.5.5.1 Arsenik trioksida

Insiden perpanjangan QT berkisar luas dalam literatur yang diterbitkan sebagian besar karena jumlah

pasien yang kecil pada masing-masing uji klinis. Dalam insert paket , Multicenter Studi Arsenik

trioksida di amerika serikat AS adalah satu-satunya data yang melaporkan kejadian pemanjangan

interval QT . Dalam studi ini, lebih dari 460 rekaman EKG dari 40 pasien leukemia promyelocytic akut

refraktori atau relaps yang diobati dengan arsenik dievaluasi untuk perpanjangan QT. Enam belas

dari 40 pasien (40 %) memiliki setidaknya 1 rekaman ECG dengan interval QTc>500ms. Interval QT

dapat memanjang sejak 1 sampai 5 minggu setelah pemberian infus arsenik, dan kemudian kembali

ke awal pada akhir minggu ke-8 setelah terapi arsenik . Namun, dalam uji lain kejadian perpanjangan

QT berkisar antara 26 % sampai 93 %.7

2.5.5.2 Dasatinib

Dalam kajian FDA leukemia myeloid kronis pasien yang diobati dengan dasatinib, 9 pasien (1,8 %)

dari populasi memiliki setidaknya 1 episode perpanjangan QT yang dilaporkan sebagai efek samping,

dan 7 pasien tambahan (1,4 %) ditemukan memiliki perpanjangan QTc 500>ms pada EKG.

Selanjutnya, dalam dokumen briefing untuk komite obat onkologi , perpanjangan QT dilaporkan

terjadi pada 2 % sampai 3 % dari pasien yang diobati dengan dasatinib.7

2.5.5.3 Lapatinib

Potensi perpanjangan QT lapatinib adalah dinilai dalam, studi dosis eskalasi pada pasien kanker

stadium lanjut. Delapan puluh satu pasien diberikan dosis harian lapatinib mulai dari 175 sampai

1.800 mg/hari. EKG Serial dikumpulkan untuk mengevaluasi efek lapatinib pada interval QT. Tigabelas (16%) dari 81 subyek ditemukan memiliki baik QTc>480 ms atau peningkatan QTc>60 ms dari

baseline pada EKG.7

2.5.5.4 Nilotinib

Menurut paket insert, insiden perpanjangan QT adalah 1% sampai 10%, dan sebagai bagian dari

persetujuan untuk nilotinib, FDA telah menetapkan bahwa nilotinib membawa peringatan untuk

perpanjangan QT. Dalam studi fase I dari 119 pasien yang diobati dengan nilotinib, QT Interval

tampaknya meningkat 5 sampai 15 ms; Namun, angka pasti kejadian perpanjangan QT tidak

dilaporkan dalam studi ini. Selain itu, dalam fase II penelitian open-label, 3 (1%) dari 280 pasien



12

memiliki interval QTc 500 ms. Akhirnya, dalam uji coba fase II, peningkatan interval QT >60 ms

didapatkan pada 5 pasien (4%).7

2.5.5.5 Vorinostat

Insiden interval QT yang memanjang dengan vorinostat telah dilaporkan pada 3,5% sampai 6% daripasien. Sebuah studi definitif pengaruh vorinostat pada QTc belum pernah dilakukan. Namun, dalam

total 86 pasien CTCL, 3 pasien (3,5%) memiliki perpanjangan QTc. Selain itu, analisis retrospektif dari

3 studi tahap 1 dan 2 studi tahap 2 dilakukan oleh produsen, dan 5 (4,3%) dari 116 pasien yang

diteliti memiliki perpanjangan QT. Pada 49 Pasien non CTCL dari 3 uji klinis yang telah lengkap dalam

evaluasi interval QT, 3 (6%) pasien mengalami Perpanjangan QT. Dari uji coba yang digunakan untuk

menghitung kejadian perpanjangan QT ditemukan dalam paket insert, hanya 1 dari percobaan ini

diterbitkan. Dalam fase IIb sidang dilakukan pada 74 pasien dengan CTCL, perpanjangan QTc tercatat

pada 3 (4%) pasien.7

2.6 Patofisiologi Toksisitas Kardiovaskuler

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa jenis obat kemoterapi memiliki peran penting dalam

pengembangan toksisitas kardiovaskuler. Dengan demikian, mekanisme hipotetis yang terlibat

dalam toksisitas kardiovaskuler terkait kemoterapi adalah :

1) toksisitas seluler langsung , dengan cedera miokard kumulatif, sehingga terjadi baik disfungsi

diastolic dan sistolik

2) efek pada sistem koagulasi, sehingga terjadi kejadian iskemik, thrombogenesis dan toksisitas

pembuluh darah

3) efek arrhythmogenic

4) Efek hipertensi

5) peradangan miokard dan / atau pericardial terkait dengan disfungsi miokard

2.6.1 Efek langsung terhadap jantung

Beberapa obat kemoterapi menginduksi apoptosis atau nekrosis yang cepat, gangguan pertumbuhan

dan penghambatan angiogenesi, atau pengurangan kapasitas perbaikan, tidak hanya pada sel kanker

yang berkembang biak, tetapi juga di otot jantung, yang mengarah ke toksisitas kardiovaskuler.

Anthracyclines, agen kemoterapi yang banyak digunakan, menyebabkan kerusakan mitokondria,

perubahan dalam produksi ATP, dan apoptosis seluler, seiring dengan peningkatan produksi radikal

bebas yang mempengaruhi membran sel. Trastuzumab memberikan efek toksisitas kardiovaskular

secara langsung dengan mempotensiasi efek dari anthracyclines, karena efek pada reseptor ErbB2

yang di ekspresikan pada miokardium, di mana mereka memiliki peran protektif pada fungsi jantung.

Namun sebaliknya, toksisitas kardiovaskuler yang diinduksi taxanes dapat dikaitkan dengan

kerusakan miokard melalui efek pada organel subselular atau pelepasan histamin dalam jumlah

besar, sehingga terjadi gangguan konduksi dan aritmia. 5 – Fluorourasil memiliki efek toksik langsung

pada endotel vaskular, menyebabkan spasme koroner dan vasokonstriksi independen endotel

melalui protein kinase C. Namun, dampak kerusakan kardiomiosit secara klinis masih kontroversial,

bersama dengan peran protoonkogen abl dalam timbulnya toksisitas kardiovaskuler.8



13

2.6.2 Efek terhadap sistem koagulasi

Kemoterapi dapat menyebabkan pembekuan darah, trombosis dan kejadian tromboemboli, yang

kemudian menyebabkan iskemia kardiovaskular dan serebrovaskula . Selain itu, kemoterapi dapat

menyebabkan cedera pada lapisan dan pada sel endotel, mengaktifkan cascade koagulasi.

Khususnya cisplatin dapat mengaktifkan agregasi trombosit dan pembentukan tromboksan,

meningkatkan thrombogenesis. Risiko kejadian tromboemboli meningkatkan juga pada pasien

dengan faktor risiko yang telah ada dan pada mereka dengan penyakit kanker yang mengalami

metastasis.8

2.6.3 Efek arritmogenik

Taxanes, pada khususnya paclitaxel, adalah prototipe bat pro - arrhythmogenic, memiliki Efek

chronotropic baik secara tidak langsung melalui pelepasan histamin atau langsung pada Sistem

Purkinje . efek kemoterapi yang paling penting sebagai pro – arrhythmogenic adalah pemanjangan

interval QT, yang dapat dijelaskan oleh interaksi obat antikanker dengan saluran HERG K, yangmemungkinkan arus masuk kalium ke dalam sel secara cepat menurun . Fibrilasi atrium merupakan

efek samping arrhythmogenic penting dari kemoterapi, yang dapat memperburuk kondisi pasien

kanker . Ini mungkin disebabkan oleh obat-obatan seperti docetaxeil, 5 - fluorouracil, cisplatin,

etoposid, atau dengan kortikosteroid dosis tinggi, mungkin karena proses peradangan yang terkait,

karena 18,3 % pasien dengan riwayat kanker memiliki atrial fibrilasi dibandingkan dengan 5,6 % dari

mereka tanpa riwayat kanker.8

2.6.4 Efek hipertensi

Hipertensi merupakan efek samping yang umum dari beberapa obat antikanker, seperti pada terapi

antiangiogenic. Mekanisme terkait adalah penghambatan aktivitas NO - synthase, dan penurunan

produksi NO, dengan peningkatan yang signifikan pada vasokonstriksi pembuluh darah perifer serta

resistensi dan tekanan darah. Hipertensi dapat muncul bersamaan dengan kanker, dan kadang-

kadang dapat diperburuk oleh kemoterapi, dengan efek langsung pada hipertrofi ventrikel dan gagal

jantung.8

2.7 Diagnosis Dini

Saat ini, modalitas yang paling sering digunakan untuk mendeteksi toksisitas kardiovaskuler adalah

pengukuran periodik LVEF dengan menggunakan baik ekokardiografi atau multigated akuisisi

scanning. Untuk saat ini, bagaimanapun, tidak ada pedoman untuk pemantauan toksisitas

kardiovaskuler selama dan setelah terapi antikanker pada orang dewasa, sementara pedoman dalam

onkologi pediatrik masih diperdebatkan. Meskipun beberapa pedoman telah tersedia, tidak ada

yang menentukan seberapa sering, dengan cara apa, atau berapa lama fungsi jantung harus

dipantau selama dan setelah pengobatan kanker. Evaluasi serial LVEF direkomendasikan untuk

pasien yang diobati dengan trastuzumab. Namun, pengukuran LVEF adalah alat yang relatif tidak

sensitif untuk mendeteksi cardiotoxicity pada tahap awal. Hal ini terutama karena tidak ada

perubahan yang cukup besar dalam LVEF terjadi sampai kerusakan miokard mencapai nilai jumlah

kritis, dan gejala klinis hanya muncul setelah mekanisme kompensasi tidak lagi dapat bekerja. Selain

itu, pengukuran LVEF menyajikan sejumlah tantangan terkait untuk kualitas gambar, asumsi

geometri LV, ketergantungan terhadap keahlian. Multiple-gated akuisisi (MUGA) scan dapat



14

mengurangi variabilitas diantara penilai dengan kerugian adanya paparan radioaktif dan informasi

yang terbatas mengenai struktur jantung dan fungsi diastolik. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

adalah dianggap sebagai standar emas untuk evaluasi volume LV, massa dan fungsi. Namun,

kurangnya ketersediaan dan biaya tinggi membatasi penggunaan rutin. Teknik pencitraan USG baru,

seperti echocardiography kontras dan echocardiography tiga dimensi real-time yang memungkinkan

untuk peningkatan akurasi perhitungan LVEF, masih berada di bawah investigasi.8

Dalam dekade terakhir telah muncul pendekatan baru berdasarkan pada penggunaan biomarker

jantung, pada khususnya troponin tertentu, dan telah terbukti menjadi alat yang lebih sensitif dan

lebih spesifik untuk fase paling awal, identifikasi real-time, penilaian dan pemantauan cedera

jantung yang diinduksi antikanker. Data yang kuat menunjukkan bahwa troponin mendeteksi

toksisitas kardiovaskuler yang diinduksi antikanker dalam fase paling awal, jauh sebelum

pengurangan di LVEF telah terjadi. Evaluasi biomarker ini selama kemoterapi dosis tinggi

memungkinkan untuk identifikasi awal pasien berisiko terkena disfungsi jantung, stratifikasi risiko

kejadian jantung setelah kemoterapi dan kesempatan untuk pemberian terapi pencegahan pada

pasien berisiko tinggi. Pada pasien yang diobati dengan trastuzumab, troponin bisa membantu kita

untuk membedakan antara cedera jantung reversibel dan ireversibel dengan mengidentifikasi

nekrosis sel miokard. Pengukuran troponin segera sebelum dan setelah setiap siklus terapi kanker

tampaknya cukup efektif, dan juga dapat diaplikasikan dari penelitian klinis untuk penilaian rutin

dunia nyata.8

2.8 Terapi Disfungsi Ventrikel Kiri yang Diinduksi Obat Antikanker

Semua pasien dengan kanker yang diobati dengan Terapi yang berpotensi cardiotoxic mewakili

kelompok risiko tinggi untuk terjadinya gagal jantung. Penggunaan ACE-I dan BB mungkin sangat

efektif dalam tatalaksana pasien ini. Dilaporkan dalam populasi besar pasien yang menderita

kardiomiopati terinduksi anthracyclin menunjukkan bahwa waktu yang dibutuhkan sejak akhir

kemoterapi hingga awal terapi HF (time-to-treatment) dengan ACE-I dan BB apabila dapat

ditoleransi, adalah variabel penting yang menentukan untuk perbaikan disfungsi jantung.

Kemungkinan memperoleh pemulihan LVEF secara sempurna lebih tinggi pada pasien yang

mendapat pengobatan dalam waktu 2 bulan sejak akhir dari kemoterapi. Meskipun data yang

menjanjikan telah diterbitkan, bukti meyakinkan dari studi besar secara acak dan prospektif masih

diperlukan. Pengobatan kardiotoksisitas terkait transtuzumab adalah masalah yang lebih

kontroversial. Sampai saat ini tidak ada rekomendasi berbasis bukti untuk pengobatan pasien yang

menderita disfungsi jantung setelah terapi trastuzumab. Bukti yang mendukung penggunaan ACE-I

dan BB dalam kondisi ini terbatas pada beberapa kasus. Walapun bukti-bukti yang ada menjanjikan,

mekanisme potensi ACE-I dan BB dalam meningkatkan LVEF di pasien yang menerima trastuzumab

masih belum jelas.5

2.8. 1 Pencegahan disfungsi ventrikel kiri terinduksi obat antikanker

Menurut American College of Cardiology dan Pedoman American Heart Association , pasien yang

menerima kemoterapi dapat dianggap sebagai kelompok gagal jantung tahap A , yaitu mereka

dengan peningkatan risiko mengalami disfungsi jantung. Carvedilol dapat mencegah kerusakan

jantung yang disebabkan oleh doxorubicin karena memiliki aktivitas antioksidan. Pengaruh carvedilol

dikonfirmasi dalam penelitian secara acak di mana penggunaan profilaksis carvedilol pada populasi

kecil pasien yang diobati dengan anthracycline dapat mencegah disfungsi ventrikel kiri dan



15

mengurangi kematian. Nakamae et al telah menunjukkan bahwa valsartan, angiotensin receptor

blocker (ARB), yang diberikan bersamaan dengan regimen yang mengandung anthracycline dapat

mencegah kerusakan jantung. Deksrazoksan, agen kelasi besi, secara signifikan mengurangi

toksisitas kardiovaskuler terkait anthracyclin pada orang dewasa dengan berbagai tumor padat dan

pada anak-anak dengan akut leukemia lymphoblastic dan Ewing sarcoma. Deksrazoksan tidak secara

rutin digunakan dalam praktek klinis dan itu hanya direkomendasikan sebagai cardioprotectant oleh

American Society of Clinical Oncology untuk pasien dengan Kanker payudara metastatik yang telah

menerima lebih dari 300 mg/m2 doxorubicin.5

2.8.2 Tatalaksana toksisitas kardiovaskuler transtuzumab

Manajemen toksisitas kardiovaskuler terkait trastuzumab memiliki dua aspek yang berbeda :

penghentian terapi trastuzumab dan pengobatan disfungsi jantung. Aturan penghentian dan mulai

ulang yang digunakan dalam studi adjuvant efektif dan direkomendasikan, dengan beberapa

modifikasi mengenai rekomendasi untuk konsultasi kardiologi atau pengobatan disfungsi jantung

(atau keduanya) jika diperlukan. Disfungsi ventrikel kiri bergejala harus ditatalaksana dengan

pengobatan gagal jantung5 :

Semua pasien dengan HF dan LVEF < 40 % harus diobati dengan ACE - I dalam kombinasi

dengan BB kecuali ada kontraindikasi tertentu [I, A].

Beberapa anggota panel juga merasa bahwa, untuk mencegah perburukan lebih lanjut dari

LVEF atau klinis gagal jantung, ACE -I harus dipertimbangkan jika LVEF pasien adalah antara

40 % dan 50 %.

LVD asimtomatik harus di tatalaksana apabila5 :

ACE - Is harus digunakan pada semua pasien tanpa gejala dengan LVD dan fraksi ejeksi < 40

% [ I, A untuk ejeksi fraksi < 35 % ; I, B untuk fraksi ejeksi 35 % -40 %].

Juga, ACE -I harus dipertimbangkan jika LVEF <50 %.

BB harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan disfungsi ventrikel kiri asimtomatik

dan LVEF < 40 % [ jika sebelumnya menderita miokard infark I, B ; jika tidak ada infark

miokard II , C ].

Rekomendasi klinis terkait ischemia akibat infus antimetabolit atau paclitaxel5 :

Evaluasi Dasar EKG dianjurkan [III/IV, A].

Pemantauan tanda penting yang sering dianjurkan selama kemoterapi agen infus , terutama

dengan 5 - FU atau paclitaxel [III/IV, A ].

Pemantauan BNB dan troponin I harus direkomendasikan pada pasien dengan riwayat

iskemia jantung dari anamnesis [III/IV, C].

Sebuah keputusan bersama harus dibuat apakah penilaian jantung lebih lanjut (misalnya

stress testing dan angiografi koroner) dibutuhkan dan apakah manfaat melanjutkan terapi

dengan perawatan suportif yang agresif lebih besar daripada risiko.



16

Rekomendasi klinis terkait hipertensi5

Individu harus dianggap berisiko apabila : sistolik BP ≥160 mmHg atau diastolik BP ≥100

mmHg; diabetes mellitus; Riwayat penyakit cardiovaskuler sebelumnya termasuk riwayat

stroke iskemik, pendarahan otak atau serangan iskemik transient; infark miokard, angina,

revaskularisasi koroner, atau gagal jantung; penyakit arteri perifer; kerusakan organ subklinis

yang sebelumnya didokumentasikan oleh ECG atau echocardiogram yang menggambarkan

hipertrofi ventrikel kiri; merokok; dislipidemia.

Pengulangan pengukuran BP direkomendasikan.

Manajemen agresif BP peningkatan dianjurkan untuk mencegah komplikasi yang

memperberat gejala klinis.

Tidak ada pedoman berdasarkan bukti untuk tindak lanjut echocardiograms pada pasien

tanpa gejala yang menerima agen antiangiogenic.

Rekomendasi klinis terkait pemanjangan interval QT5

Pasien dengan riwayat QT perpanjangan interval , pasien yang mengambil antiaritmia , atau

pasien dengan penyakit kardiovaskuler yang sesuai, bradikardia , disfungsi tiroid atau

gangguan elektrolit harus dipantau. Pemantauan berkala dengan EKG dan pemeriksaan

elektrolit harus dipertimbangkan.5



17

Gambar 1. Alogaritma manajemen totoksisitas kardiovaskuler pada pasien yangmendapat terapi anthracyclin

5



18

Gambar 2. Alogaritma Pemberian atau Penghentian Terapi Transtuzumab

Berdasarkan Penilaian LVEF5



19

2.9 Pernyataan Pedoman Tatalaksana Toksisitas Kardiovaskuler

2.9.1 Evaluasi kardiovaskuler sebelum trapi antikanker dengan potensi toksisitas kardiovaskuler

reversibel (tipe 1) atau irreversibel (tipe 2)5

Pernyataan Guidelines Level ofEvidence Grade of

recommendation

evaluasi awal

Pasien yang menjalani kemoterapi harus memiliki evaluasi klinis yang

cermat, penilaian faktor risiko CV dan komorbiditas. Perhatian yang

ketat harus diberikan komorbiditas pasien, khususnya penyakit arteri

koroner dan hipertensi, pada pasien yang menerima agen

multitarget, dan komorbiditas ini harus dikelola dengan adekuat

sebelum dan selama terapi

I A

Pasien harus dipertimbangkan memiliki risiko toksisitas

kardiovaskular jika mereka memiliki riwayat paparan dosis kumulatif

anthracyclines sebagaimana ditentukan di bawah ini : Doxorubicin >500 mg/m2

Liposomal doxorubicin >900 mg/m2

Epirubicin >720 mg/m2

Mitoxantrone >120 mg/m2

Idarubicin >90 mg/m2

I sA

Penilaian LVEF adalah wajib sebagai evaluasi awal fungsi jantung

sebelum pengobatan kanker yang berpotensi potensi memiliki

toksisitas kardiovaskuler

I A

Rekaman EKG standar 12 - lead harus dilakukan. Interval QT harus

dikoreksi untuk denyut jantung (QTc) dengan Rumus Bazett

(QTc = QT / √RR)

I B

Echocardiography adalah prosedur standar untuk penilaian awal

struktur jantung, kinerja dan hemodinamik. Multiple gated evaluation

(MUGA) scan dapat mengurangi variabilitas interobserver dengan

kerugian antara lain paparan radioaktivitas dan informasi yang

terbatas dari pada struktur jantung dan fungsi diastolik. Magnetic

Resonance Imaging (MRI) adalah metode lain yang digunakan untuk

mengevaluasi fungsi miokard. Resolusi spasial lebih tinggi

dibandingkan dengan echocardiography , tetapi resolusi temporal

adalah lebih rendah.

I A

Penilaian dengan USG seharusnya dapat memberikan gambaran 2D

atau 3D dari parasternal long- dan short-axis pada apical four- dantwo-chamber long-axis ventrikel kiri. Untuk analisis fungsi diastolik,

beberapa parameter berikut harus diukur : rasio kecepatan aliran

puncak awal untuk kecepatan aliran puncak atrium (E/A rasio; Nilai

normal > 1), waktu perlambatan aliran puncak awal (DT, nilai normal

< 220 ms) dan waktu relaksasi isovolumic (IVRT, nilai yang normal <

100 ms). Diameter ventrikel kiri akhir diastolik (normal

nilai , 47 ± 4 mm) harus diukur untuk menguji dilatasi ventrikel

I A

Biomarker jantung seperti troponin dan brain natriuretik peptide

(BNP), dan neutrofil glucosaminidaseassociated lipocalin sebagai

penanda cedera ginjal, dapat diharapkan akan meningkat dengan

adanya toksisitas kardiovaskuler yang signifikan. Meskipun belumditetapkan apakah pemantauan rutin biomarker tersebut berguna

III B



20

dalam memprediksi toksisitas kardiovaskuler, dan masih perlu

diperiksa dalam studi prospektif, ada latar belakang yang kuat untuk

menggunakannya pada praktek klinis tertentu

optimalisasi pengobatan pada kardiomiopati yang sudah ada

sebelumnya: BB dan ACE inhibitor pada kondisi yang sesuai,

memaksimalkan terapi medis untuk pasien dengan penyakit arterikoroner, revaskularisasi koroner dilakukan jika secara klinis sesuai

I A

Untuk meminimalkan toksisitas kardiovaskuler, penggunaan liposom

- encapsulated doxorubicin dan penggunaan regimen obat

kardioprotektif yang sesuai (seperti deksrazoksan, BB, ACE

inhibitor,AT1 - antagonis) harus dipertimbangkan dan

direncanakan pada semua pasien yang berisiko tinggi mengalami

toksisitas kardiovaskuler

III B

2.9.2 Pemantauan kardiovaskuer selama dan setelah pengobatan antikanker dengan potensi

toksisitas kardiovaskuler non - reversibel ( Tipe I ) atau reversibel ( tipe II )5

Pernyataan GuidelinesLevel of

Evidence Grade of

recommendation

Pasien yang menerima anthracyclines dan / atau trastuzumab sebagai

ajuvan harus melakukan pemantauan fungsi jantung serial pada awal,

3, 6 dan 9 bulan selama pengobatan, dan kemudian pada 12 dan 18

bulan setelah memulai pengobatan. Pemantauan harus diulang

selama atau setelah pengobatan apabila secara klinis diperlukan.

Data yang tersedia untuk pasien usia lanjut masih terbatas :

peningkatan kewaspadaan dianjurkan untuk pasien berusia ≥60

tahun

I A

Untuk pasien yang diobati untuk penyakit kanker metastasis : LVEF

harus dipantau pada awal dan kemudian tidak rutin apabila tidak ada

gejalaII A

Konsentrasi Troponin I atau BNP tampaknya dapat mengidentifikasi

pasien yang berisiko mengalami toksisitas kardiovaskuler, khususnya

pada kasus pemberian agen tipe I (seperti anthracyclines). Melakukan

penilaian dasar dari konsentrasi biomarker dan pengukuran periodik

selama terapi (setiap siklus) dapat mengidentifikasi pasien yang

membutuhkan penilaian jantung lebih lanjut

III B

Penilaian fungsi jantung dianjurkan 4 dan 10 tahun setelah terapianthracycline pada pasien yang dirawatdengan usiai <15 tahun, atau

bahkan pada usia >15 tahun tetapi dengan dosis kumulatif

doxorubicin > 240 mg / m2 atau epirubicin > 360 mg / m2

II B

Penurunan LVEF dari ≥15 % dari baseline dengan fungsi normal (LFEV

≥50 %) merupakan indikasi untuk melanjutkan anthracyclines

dan/atau trastuzumab. Penurunan LVEF hingga < 50 % selama

pemberian rejimen yang mengandung anthracyclines memerlukan

penilaian ulang setelah 3 minggu. Jika teklah dikonfirmasi, tunda

kemoterapi, pertimbangkan terapi untuk LVD serta pemeriksaan

klinis dan ekokardiografi lebih lanjut. Dalam kasus penurunan LVEF

hingga <40 % hentikan kemoterapi, pertimbangkan alternatif laintatalaksana LVD

II B



21

penurunan LVEF hingga <50% selama terapi trastuzumab (pasca

anthracyclines) memerlukan penilaian ulang setelah 3 minggu. Jika

telah dikonfirmasi, lanjutkan trastuzumab dan mempertimbangkan

terapi untuk LVD dan pemeriksaan klinis serta ekokardiografi lebih

sering. Dalam kasus penurunan LVEF hingga < 40 % hentikan

trastuzumab dan tatalaksana LVD

II B

Perawatan medis agresif pasien seperti diatas, bahkan tanpa gejala,

yang menunjukkan LVD pada pemeriksaan echocardiografi setelah

Terapi anthracycline adalah wajib, terutama jika jenis kanker bisa

memiliki harapan hidup jangka; lebih cepat terapi yang terdiri dari

ACE inhibitor, b- blocker dan terapi HF dimulai (dalam waktu 2 bulan

dari akhir terapi anthracycline), akan semakin baik respons

terapeutiknya

II B

2.9.3 Tatalaksana disfungsi ventrikel kiri akibat toksisitas kardiovaskuler reversibel (tipe 1) atau

irreversibel (tipe 2)5

Pernyataan GuidelinesLevel of

Evidence Grade of

recommendation

Pada pasien dengan toksisitas kardiovaskuler subklinis yang

disebabkan oleh agen Type I, yang diidentifikasi dengan peningkatan

troponin jantung, pengobatan dengan inhibitor ACE (enalapril) dapat

mencegah penurunan LVEF dan cardiac event yang berhubungan

II A

Pasien yang mengalami disfungsi jantung selama atau setelah

pengobatan dengan agen Type II (trastuzumab) tanpa adanya

pemberian anthracyclines dapat diamati jika mereka tetap

asimtomatik dan LVEF tetap ≥40 %. LVEF yang rendah danpenurunan terus-menerus atau munculnya gejala lebih lanjut harus

memicu diskusi risiko dan manfaat dengan ahli onkologi yang

menangani, serta pertimbangan untuk pengobatan farmakologis

jantung

II A

Pasien yang mengalami LVD harus ditangani dengan terapi HF

berbasis pedoman standar seperti pasien HF yang lain.II A

cardiotoksisitas kemoterapi

Documents