Top Banner
BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Patah tulang sering merupakan akibat dari suatu ruda paksa atau trauma yang terutama disebabkan oleh kecelakaan lalu lintas. Penderita biasanya orang yang aktif bepergian yaitu pada usia produktif. Pada orang tua sering terjadi patah tulang meski dengan hanya trauma ringan misalnya terpeleset dikamar mandi atau terpeleset dihalaman. Hal ini terjadi karena adanya kondisi patologis pada tulang misalnya akibat osteoporosis atau akibat tumor metastase osteolitik yang merusak tulang. Sekarang ini dengan semakin kencangnya laju kendaraan, terutama sepeda motor, mengakibatkan kerusakan tulang yang terjadi juga semakin parah. Akibatnya cukup sering terjadi patah tulang dengan kerusakan jaringan lunak yang parah dan juga disertai sebagian tulang hancur dan bahkan sebagian potongan tulang hilang atau ketinggalan di jalan. Hal ini merupakan suatu tantangan yang berat bagi ahli bedah orthopaedi untuk bisa memulihkan kondisi penderita sehingga anggota badan yang cedera bisa berfungsi mendekati orang normal, juga tidak ada deformitas
139

BONE HEALING BIOMOL.docx

Jan 16, 2016

Download

Documents

Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: BONE HEALING BIOMOL.docx

BAB I

PENDAHULUAN

I.1. Latar Belakang

Patah tulang sering merupakan akibat dari suatu ruda paksa atau trauma

yang terutama disebabkan oleh kecelakaan lalu lintas. Penderita biasanya orang

yang aktif bepergian yaitu pada usia produktif. Pada orang tua sering terjadi patah

tulang meski dengan hanya trauma ringan misalnya terpeleset dikamar mandi atau

terpeleset dihalaman. Hal ini terjadi karena adanya kondisi patologis pada tulang

misalnya akibat osteoporosis atau akibat tumor metastase osteolitik yang merusak

tulang.

Sekarang ini dengan semakin kencangnya laju kendaraan, terutama sepeda

motor, mengakibatkan kerusakan tulang yang terjadi juga semakin parah.

Akibatnya cukup sering terjadi patah tulang dengan kerusakan jaringan lunak

yang parah dan juga disertai sebagian tulang hancur dan bahkan sebagian

potongan tulang hilang atau ketinggalan di jalan. Hal ini merupakan suatu

tantangan yang berat bagi ahli bedah orthopaedi untuk bisa memulihkan kondisi

penderita sehingga anggota badan yang cedera bisa berfungsi mendekati orang

normal, juga tidak ada deformitas misalnya ekstremitas yang panjang sebelah,

rotasi dan angulasi yang akan mengubah pola jalan dan juga masalah psikologis.

Manfaat penulisan referat ini diharapkan dapat memberikan dasar ilmu

dalam menangani kasus dengan lebih baik karena dapat mengetahui lebih detail

proses biomolekuler seluler pada penyembuhan tulang yang mengalami kerusakan

atau patah. Proses yang terjadi pada penyembuhan patah tulang selain dipengaruhi

kondisi tulangnya, juga dipengaruhi oleh jaringan lunak disekitar tulang tersebut

rusak total atau minimal.

Penyembuhan patah tulang merupakan proses regenerasi sel tulang yang

sangat dipengaruhi oleh aliran pembuluh darah dan stabilitas fragmen fraktur.

Proses ini dapat dijelaskan dengan adanya fenomena kaskade biologi molekuler

Page 2: BONE HEALING BIOMOL.docx

yang terjadi, menyangkut mediator tertentu, morfogenesis tulang dan faktor

pertumbuhan yang dihasilkan oleh sel tulang, otot , fibroblast dan sel radang pada

lokasi fraktur. (Lukman)

Selama ini tekanan oksigen didaerah patah tulang jarang diperhatikan.

Akibat fraktur maka terjadi putusnya pembuluh darah dan aliran darah maka

tempat hematoma akan menjadi rendah tekanan oksigennya dan ini akan memicu

proses awal bone healing. Keadaan relatif hipoksia tersebut baik bagi awal

pembentukan tulang seperti yang telah dibuktikan secara invitro.

Molekul pemberi sinyal seperti Transforming Growth Factor Beta (TGF-

β) dan Platelet Derived Growth Factor (PDGF), memicu arus gelombang

pemasukan sel mesenkim yang berasal dari periosteum, endosteum dan jaringan

lunak sekitarnya. Rangkaian sitokin selanjutnya akan membawa sel-sel repair

seperti fibroblast, sel endothel dan osteoblast ke dalam celah fraktur. Proses

remodeling tulang berlangsung sepanjang hidup, dimana pada anak-anak dalam

masa pertumbuhan terjadi keseimbangan yang positif, sedangkan pada orang

dewasa terjadi keseimbangan yang negatif. Remodeling juga masih terjadi setelah

penyembuhan suatu fraktur. Proses penyembuhan tulang terutama tergantung

karena resorbsi oleh sel osteoclast dari tulang yang diikuti pembentukan tulang

baru oleh sel osteoblast.

Pemahaman terhadap pembentukan, pertumbuhan, maturasi serta proses

penyembuhan patah tulang merupakan hal yang sangat penting. Dengan

mempelajari dan memahami proses penyembuhan patah tulang maka penentuan

cara terapi pengobatan dan prognosa terhadap pasien yang menderita patah tulang

akan semakin baik.(Brighton)

Page 3: BONE HEALING BIOMOL.docx

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. EMBRIOLOGI TULANG

Pengertian tentang pembentukan, pertumbuhan , maturasi dan regenerasi

tulang merupakan pengertian dasar bedah ortopedi. Pembentukan dan

perkembangan merupakan suatu proses morfologik yang unik serta melibatkan

banyak perubahan biokimia.

Tulang rawan (kartilago) lempeng epifisis tidak sama dengan tulang rawan

hialin dan tulang rawan artikuler oleh karena tulang rawan lempeng epifisis

mempunyai struktur pembuluh darah, zona-zona dan susunan biokimia sehingga

memberikan gambaran matriks yang unik.

Pada fase awal perkembangan tulang embrio (semasa janin pada minggu

ke-3 dan ke-4), terbentuk 3 lapisan germinal yaitu Ektoderm, Mesoderm Dan

Endoderm. Lapisan ini merupakan jaringan yang bersifat multipotensial serta akan

membentuk mesenkim yang kemudian berdiferensiasi membentuk jaringan tulang

rawan. Pada minggu kelima perkembangan embrio, terbentuk tonjolan anggota

gerak (lim bud) yang didalamnya terdapat juga sel mesoderm yang kemudian akan

berubah menjadi mesenkim yang merupakan bakal terbentuknya tulang dan tulang

rawan

Page 4: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 1. Tahap pertama osifikasi terjadi pada pusat osifikasi primer (saat embryo) yang, terletak di bagian tengah diafisis (shaft).

DiikutiPerkembangan tulang janin terjadi melalui dua tahap, yaitu : 1. Pada minggu ke V perkembangan embrio, tulang rawan terbentuk dari

prakartilago, dimana ada tiga jenis tulang rawan, yaitu :

Tulang rawan hialin

Tulang rawan fibrin

Tulang rawan elastis

2. Setelah minggu VII perkembangan embrio, tulang terbentuk melalui dua

cara, yaitu :

2.1. Secara langsung

Pada proses ini tulang akan terbentuk secara langsung dari

membran tulang dalam bentuk lembaran-lembaran, misalnya pada

tulang muka, pelvis, scapula dan tulang tengkorak. Pada

penulangan jenis ini ditandai dengan terbentuknya osteoblas yang

merupakan rangka trabekula tulang yang menyebar Radial.

2.2. Secara tidak langsung

Pada proses ini tulang terbentuk dari tulang rawan dimana proses

penulangan dari tulang rawan terjadi melalui dua cara, yaitu :

2.2.1 Osifikasi Sentral

Page 5: BONE HEALING BIOMOL.docx

Pada keadaan ini osifikasi terjadi dari melalui osifikasi

Endokondral.

2.2.2 Osifikasi perifer

Pada keadaan ini osifikasi terjadi di bawah perikondrium /

perikondrial atau osifikasi periosteum / periosteal.

Mesenkim pada daerah perifer berdiferensiasi dalam bentuk

lembaran yang membentuk periosteum dimana osteoblas

terbentuk di dalamnya. (Rasyad)

II.2. ANATOMI DAN HISTOLOGI TULANG

Tulang dalam garis besarnya dibagi dalam:

1. Tulang panjang

Misalnya femur, tibia, fibula, ulna dan humerus, dimana daerah batas

disebut diafisis dan daerah yang berdekatan dengan garis epifisis disebut

metafisis. Daerah Metafisis ini sangat sering ditemukan adanya kelainan

atau penyakit, oleh karena daerah ini merupakan daerah metabolisme aktif

dan banyak mengandung pembuluh darah. Kerusakan atau kelainan

perkembangan lempeng epifisis akan menyebabkan kelainan

pertumbuhan tulang.

2. Tulang pendek

Contoh dari tulang pendek antara lain tulang vertebra dan tulang – tulang

karpal.

3. Tulang pipih

Yang termasuk tulang pipih antara lain tulang iga, tulang skapula dan

tulang pelvis.

Tulang terdiri atas daerah yang kompak pada bagian luar yang disebut

korteks dan bagian dalam yang bersifat spongiosa berbentuk trabekula dan

diluarnya dilapisi oleh periosteum. Periosteum pada anak lebih tebal

daripada orang dewasa, yang memungkinkan penyembuhan tulang anak

lebih cepat dibandingkan orang dewasa.

Page 6: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.2.1. Struktur Tulang dan fungsinya

Berdasarkan histologisnya , maka pada tulang dikenal :

Tulang immatur (non-lamellar bone, woven bone, fiber bone )

Tulang ini pertama terbentuk dari osifikasi endokondral pada

perkembangan embrional dan kemudian secara perlahan - lahan menjadi

tulang yang matur dan pada umur satu tahun tulang imatur tidak terlihat

lagi. Tulang imatur ini mengandung jaringan kolagen dengan substansi

semen dan mineral yang lebih sedikit dibanding dengan tulang matur.

Tulang matur ( mature bone, lamellar bone ) yang terdiri dari

o Tulang kortikal ( cortical bone, dense bone, compacta bone )

o Tulang trabekuler ( Cancellous bone,Trabecular bone, spongiosa )

Secara histologik, perbedaan tulang matur dan immatur terutama dalam jumlah

sel, jaringan kolagen dan mukopolisakarida. Tulang matur ditandai dengan sistem

Harversian atau osteon yang memberikan kemudahan sirkulasi darah melalui

korteks yang tebal. Tulang matur kurang mengandung sel dan lebih banyak ekstra

seluler matriks substansi semen dan mineral dibanding dengan tulang imatur.

Page 7: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 3. Prinsip Asal pembentukan tulang: Atas kiri ossifikasi endochondral

pada epiphysis. Atas kanan: Ossifikasi Intermembranous pada sutura calvarium.

Bawah kiri: ossifikasi endochondral. Bawah kanan: osifikasi intermembran

(dikutip dari Meyer).

Gambar 4. struktur tulang kortikal a. Skematik b. Irisan longitudinal c.Irisan

transversal (dikutip dari Meyer).

Gambar 5. Penampang irisan transversal tulang tampak canal Volkman sebagai

penghubung

Page 8: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 4:. Struktur Tulang kortikal dan tulang trabekuler (dikutip dari Sambrook

2010)

Page 9: BONE HEALING BIOMOL.docx

Tulang terbentuk dari dua macam proses :

1. Osifikasi endokondral yang membentuk tulang panjang, tulang wajah,

vertebra dan clavikula lateral. ossifikasi ini melalui langkah

intermediate diawali membentuk Template Kartilago yang mengatur

pertumbuhan dan struktur elemen tulang

2. Osifikasi Intra Membranous yang membentuk tulang pipih, dan

tulang tengkorak serta klavikula medial. Formasi ini pembentukan

tulang terjadi langsung

Kedua ossifikasi tersebut dimulai dari kondensasi sel mesenkhim dan dilanjutkan

pembentukan tulang yang akhirnya mengalami kalsifikasi

JARINGAN TULANG

tersusun atas:

1. bermacam bentuk sel (Osteoblas, Osteoklas, Osteosit, Fibroblas , Endotel , dan

Syaraf)

2. Matriks Organik : Protein Collagen (hampir 95%, sedangkan 5% sisanya

terdiri dari proteoglikan dan Protein Non Kolagen) yang diperkuat terutama oleh

3. mineral Kalsium dan Fosfat yang membentuk struktur Hidroksi apatit. (Meyer)

SEL-SEL TULANG DAN FUNGSINYA

Page 10: BONE HEALING BIOMOL.docx

Tabel 1. Macam sel pada tulang (dikutip dari Meyer)

Page 11: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar1. Ossifikasi endochondral dikutip dari Gwen Child http://cell bio

utmb.edu

Gambar 2. Ossifikasi intramembranous dikutip dari Gwen Child http://cell

bio utmb .edu

Berdasar bentuk morfologisnya tulang dibedakan 2 macam bentuk yaitu :

1. TULANG KORTIKAL

Pada tulang kortikal serat-serat kolagen yang padat membentuk lamellae

konsentris. Serat dari lamellae yang bersebelahan mengarah tegak lurus terhadap

lamellae konsentris. Pembuluh darah terdapat pada bagian tengah osteon dan

menembus lapisan korteks tulang tegak lurus osteon. Pembuluh darah juga

terdapat di bagian terluar tulang kortikal.

Page 12: BONE HEALING BIOMOL.docx

Komponen sel pada tulang korteks terutama OSTEOSIT, yaitu sel osteoblas matur

yang dikelilingi matriks yang mengalami mineralisasi. Osteosit mempunyai

kapasitas tidak hanya mensintesa tetapi juga meresorbsi sedikit matriks tulang.

Osteosit mendesak rongga lacuna dalam matriks dan memanjangkan prosesus

pilopodial melalui kanakuli melalui osteosit disebelahnya. Sel sel tersebut

berhubungan melalui celah “gap junction” jaringan osteosit diduga ini berperan

penting pada komunikasi antar sel terutama menghadapi stimuli luar.(Sambrook)

Gambar 4. struktur tulang kortikal a. Skematik b. Irisan longitudinal c.Irisan transversal

(dikutip dari Meyer).

Page 13: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 5. Penampang irisan transversal tulang tampak canal Volkman sebagai

penghubung

Gambar 6. Struktur tulang kortikal

Page 14: BONE HEALING BIOMOL.docx

2. TULANG KANSELOUS :

Tersusun dari struktur berongga disebut sistim trabekuler, yang dipercaya

merupakan mekanisme peredam dari pemindahan beban terhadap tulang oleh

feedback / umpan balik dinamis antara beban terhadap reaksi seluler.

Mikrostruktur trabekula ini merupakan inti kekuatan tulang dan merupakan

parameter akan terjadinya fraktur (van Lenthe)

Trabekulae ditutupi oleh osteoblas dan Sel Lining sebagai osteoprogenitor.

Osteoblas secara aktif mensekresi komponen osteoid / matriks ektraseluler untuk

membangun jaringan tulang, sedangkan sel Lining merupakan bentuk inaktifnya,

keduanya menutupi permukaan trabekulae yang selalu mengalami proses formasi

dan resorbsi.

Kalau sel osteoblast berasal dari sel osteoprogenitor, maka sel osteoklas berasal

dari gabungan mononuclear prekusor letaknya pada tulang kortikal dan tulang

kanselous. Adanya osteoklas ini mengindikasikan adanya aktivitas resorpsi tulang

(Meyer).

Perbedaan tulang kanselous dan kortikal tidak hanya pada strukturnya tetapi juga

fungsinya. Perbedaan susunan histologisnya berhubungan dengan fungsi

primernya. Tulang kortikal lebih berfungsi pada fungsi MEKANIK DAN

PROTEKTIF sedangkan tulang kanselous merupakan daerah fungsi

METABOLIK kalsium homeostasis. Kedua aspek (struktural & metabolik) sangat

erat hubungannya dengan matriks ekstraseluler yang mengalami mineralisasi.

Kedua aspek tersebut sangat perlu diperhatikan pada mekanisme perbaikan tulang.

Page 15: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 7. Struktur tulang Kansellous (dikutip dari Sambrook)

Gambar 8. Struktur tulang kansellous a. Skema b. histologis (dikutip dari

Meyer)

Page 16: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.2 MINERALISASI MATRIKS

Akhir dari pertumbuhan, perbaikan, dan regenerasi tulang ialah tercapainya

mineralisasi dan jaringan yang secara mekanik kompeten. Mineralisasi sendiri

sangat erat hubungannya dengan kondisi matriks ekstraseluler. Kollagen

merupakan jaring pengisi ekstraseluler yang terbesar, berperan sangat penting

dalam formasi mineralisasi matriks. Komposisi dan struktur kolagen ini pada

manusia penting karena membentuk mikroenvironment pembentuk inti

mineralisasi apatit. Pada beberapa bagian tulang & kartilago terdapat perbedaan

tipe kolagen.

KOLAGEN :

merupakan protein penting dalam tubuh jumlahnya mendekati 30% total protein

tulang. Sudah ditemukan berbagai kolagen dengan berbagai bentuk struktur

sebagai adaptasi fungsi fisiologisnya, misalnya :

1. kolagen tipe I,III,V,IX berbentuk serat-serat pita.

2. Kolagen tipe IV,VI,X,XII,XIX non fibriler. Sebagai tambahan

3. kolagen tipe IX,XII,XIV,XVI,XIX tidak membentuk struktur sendiri

dan berintegrasi dengan kolagen tipe lain.

Kolagen merupakan pengisi matriks semua jaringan yang mengalami mineralisasi

kecuali pada enamel gigi dan otholites. Proses mineralisasi secara karakteristik

berbeda karena distribusi masing-masing tipe kolagen. Beberapa protein terdapat

pada tulang & kartilago sedangkan yang lain terdapat sendirian.

Page 17: BONE HEALING BIOMOL.docx

Tabel 2. Kollagen pada Jaringan tulang dan Kartilago (dikutip dari Meyer)

Gambar 10. a. Scanning Mikroskop Electron dari jaringan tulang beku yang mengalami mineralisasi b.serat collagen tulang c. collagen longitudinal dan transversal d. GambarTEM Transmission Electron microscope (dikutip dari Meyer)

Page 18: BONE HEALING BIOMOL.docx

KOLAGEN TIPE I :

Triple-helical glycoprotein

Molecular weight : 406 kDa

Fibrillar molecule with 67 nm periodicity

Major collagen of bone

Fibrils stabilized by cross-links

Provides tensile strength to the tissue

Interacts with decorin and fibromodulin

merupakan matriks protein tulang yang paling dominan. Penelitian ultrastruktur menunjukkan kesamaan prinsip secara umum,

tetapi ada perbedaan dalam hal nukleasi Kristal apatit menuju maturasi

jaringan. Telah diketahui bahwa mineralisasi tulang diatur oleh vesikula

matriks yang menyebar pada tepi membrane serta mengandung ekstra dan

intra mineralisasi kolagen. Mineralisasi ini merupakan proses yang

kompleks, berhubungan dengan protein non kolagen diluar, dan pada

permukaan kolagen. Proses mineralisasi kolagen ini sampai sekarang

belum diketahui secara mendetail. Saat ini dasar proses ini yang

menunjukkan pembentukan proses mineralisasi sedang dicoba di

laboratorium. Berbagai matriks protein digunakan sebagai dasar tissue

engineering misalnya menggunakan pelapis protein-protein ini atau

menggunakannya sebagai “scaffold”. Sebagai tambahan protein ini dapat

dipergunakan sebagai marker pada pertumbuhan tulang atau pertumbuhan

kartilago.

Lane,et al mengembangkan ekspresi munculnya kollagen tipe I, II & III

pada penyembuhan patah tulang. Perbedaan kollagen jaringan keras tipe I

& jaringan lunak ialah pada glikosilasi & cross linking pattern &

kemungkinan berbeda pula pada fosforilasi. Kollagen tipe I tampak pada

tulang matang, kollagen tipe II pada epifisis yang mengalami mineralisasi.

Kollagen tipe II, III & V mempunyai tempat yang spesifik dalam

Page 19: BONE HEALING BIOMOL.docx

perkembangan kallus. Kondrosit dan osteoblas memproduksi kollagen tipe

II dan III pada awal pembentukan kallus.

Gambar 11. Scanning Force Microscope pembentukan tulang Intra Membrane a.

mineralisasi b. serat collagen non mineralisasi. c. pre Osteosit dikelilingi Osteoid

d. awal mineralisasi e. akhir mineralisasi f. tulang yang sudah mengalami

mineralisasi penuh (dikutip dari Meyer)

Page 20: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 12. Scanning El Microscope pada Tulang Kansellous. A. lapisan sel Osteoblast pada permukaan trabekulae. B.sel Pre Osteosit dikelilingi extra sel matrix (sediaan beku)

c. Osteosit matur pada matrix yang sudah mengalami mineralisasi (dikutip dari Meyer)

Osteoblas mengeluarkan matrik kollagen tipe III sepanjang permukaan periosteal

yang berfungsi sebagai substrat migrasi sel. Kollagen tipe I disekresi pada

trabekulae pada tulang yang berkembang dalam fibrous tissue, sedangkan tipe II

dibentuk pada osifikasi endokondral pada tahap mineralisasi kartilago. Ko

ekspresi kollagen tipe IX dengan tipe II, Ko ekspresi kollagen tipe X dengan tipe

terjadi pada tahap osifikasi endokondral. Kollagen tipe X ditemukan pada zona

hipertropi kartilago diduga berhubungan dengan proses mineralisasi.

Diketahui bahwa tidak hanya tipe kollagen tetapi juga jaring-jaring fibril Protein

Non Kollagen (Glikosaminoglikan) ikut membentuk proses mineralisasi yang

mengandung molekul proteoglikan, glikoprotein, dan Gamma Karboksi

Glutamiasid. Distribusi protein ini dalam kollagen antara tulang dan kartilago

yang mengalami kalsifikasi terjadi overlap. Peran protein non kollagen pada

pembentukan mineral patut dipertimbangkan. Berbagai studi menunjukkan bahwa

kollagen sendirian bukanlah nukleator dari hidroksi apatit dan sebagai template

pengumpulan mineral dan akan mengalami mineralisasi lewat jalur karakteristik.

Jadi tidaklah mungkin menyusun jaringan tulang tanpa kollagen.

Page 21: BONE HEALING BIOMOL.docx

Proses mineralisasi pada tulang dan kartilago yang mengalami kalsifikasi diduga

tidak hanya tipe kollagen tetapi jaringan fibril dengan protein non kollagen

memberikan struktur konfigurasi yang penting untuk proses mineralisasi. Protein

non kollagen yang dijumpai pada matrik yang mengalami kalsifikasi dan

kartilago ternyata molekulnya berbeda.(Meyer)

Gambar 13. Transmission mikroskop menunjukkan transisi Osteoblast menjadi

Osteosit (dikutip dari Meyer)

Page 22: BONE HEALING BIOMOL.docx

Tabel 3. Matrix protein non collagen pada tulang (dikutip dari Meyer)

Tabel 4. matrix protein non collagen pada kartilago (dikutip dari Meyer)

Kelompok utama adalah glikosaminoglikan yang mengandung molekul yang

disebut proteoglikan , glikoprotein dan gamma karboksi glutamiasid . Distribusi

dari protein ini pada kollagen yang mengalami mineralisasi pada tulang dan

kartilago terlihat overlap.

Peran dari protein non kollagen pada pembentukan kollagen mineral yang

mengandung jaringan keras , patut dipertimbangkan. Beberapa penelitian

mengindikasikan bahwa kollagen sendiri bukanlah inti mineralisasi dari hidroksi

apatit. Dan lebih merupakan template dari mineralisasi.

Jadi tidaklah mungkin membangun tulang tanpa kollagen. Penelitian pada tikus ,

kekurangan kollagen tipe I mengganggu pertumbuhan tulang. Penelitian

menunjukkan bahwa hipotesa kollagen berperan penting dalam pengaturan proses

mineralisasi, menghasilkan struktur jaringan yang berperan dalam biomekanik

Page 23: BONE HEALING BIOMOL.docx

yang penting pada pembuatan jaringan mekanik seperti tulang. Matriks protein

yang lain bentuk, struktur dan fungsi berhubungan dengan serat kollagen.

Kompleks ini memfasilitasi pembentukan Kristal dan pertumbuhannya.

Tiga jenis protein non kollagen yang penting pada pembentukan tulang yaitu

Osteokalsin , Osteonektin , dan Sialoprotein tulang.

Ketiga protein tersebut sangat erat hubungannya dengan hidroksi apatit.

Ketiganya tidak hanya menempel tetapi juga berfungsi dalam pengendapan

mineral. Osteokalsin diketahui berhubungan dengan pertumbuhan Kristal

Hidroksi apatit sedangkan osteonektin dan sialoprotein belum jelas.Tetapi

Page 24: BONE HEALING BIOMOL.docx

letaknya pada matrix extra selluler mengindikasikan bahwa fungsinya pada proses

mineralisasi.

Gambar 14. Osteoblast dan sel Stroma yang menghasilkan MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor dan Osteoclast Differentiating Factor (ODF). Adanya konsentrasi seluler MCSF mengikat ODF ke reseptor RANK pada sel prekursor osteoklas untuk mulai aktif berdifferensiasi . Proses ini diatur oleh penghambat ODF, Osteoprotegerin (OPG) yang bersaing dengan RANK untuk mengikat ODF untuk memproduksi kompleks inaktif. Bagian yg aktif terhadap beberapa zat yang digunakan untuk mengobati osteoporosis spt SERM (selctive Estrogen Receptor modulator (dikutip dari Sambrook)

Page 25: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 15. Remodelling tulang dimulai dg aktifnya Osteoklas diikuti munculnya Osteoblas dalam cekungan yang diresorbsi dan kemudian membuat matrix baru yang kemudian diendapi mineral (dikutip dari Sambrook)

Gambar 16. Scanning EM ; a. Normal b. Tulang osteoporosis (dikutip dari

Sambrook)

Page 26: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 17. Aktifitas sel saat remodelling tulang , Pada ujung (Cutting cone) osteoklas (OCL) membongkar jaringan mineralisasi tulang. Di dekatnya Osteoblas (OBL) pada permukaaan sel mengisi lorong dengan osteoid yang kemudian akan mengalami mineralisasi. Osteoblas yang kemudian terkepung mineral akan menjadi osteosit (OCY) yang berhubungan dengan permukaan melalui tonjolan panjang . Diameter luar dari osteon tulang manusia sekitar 200 mikrometer (dikutip dari Meyer)

II.3 Struktur dan Fungsi SEL Osteoblas

Osteoblas ialah sel sangat penting yang membentuk jaringan tulang. Osteoblas

merupakan salah satu jenis sel hasil deferensiasi sel mesenkim yang sangat

penting dalam proses osteogenesis atau osifikasi. Sebagai sel, osteoblas dapat

memproduksi substansi organik intraseluler atau matriks, dimana kalsifikasi

terjadi dikemudian harinya. Jaringan matriks yang tidak mengandung kalsium

disebut osteoid dan apabila kalsifikasi sudah terjadi pada matriks maka menjadi

tulang. Sesaat setelah osteoblas dikelilingi / terjebak oleh substansi organik

extraseluler, menjadi osteosit yang terjebak dalam lakuna

Terdapat empat tahap proses maturasi dari perkembangan osteoblas, yaitu :

Preosteoblas - Lining Cells - Osteoblas - Serta Osteosit

Preosteoblas merupakan suatu precursor dari osteoblas dan pembentuk lapisan sel.

Preosteoblas mempunyai gambaran fenotip mirip dengan osteoblas, seperti

aktivitas alkali fosfatase, tetapi sel ini tidak mengekspresikan semua marker

Page 27: BONE HEALING BIOMOL.docx

seperti pada osteoblas matur. Lapisan sel tulang (Lining cells) tidak seperti

osteoblas, karena lebih bersifat inaktif. Kelompok sel yang datar, tipis, serta

memanjang menutupi permukaan tulang dimana proses remodeling secara

signifikan tidak dapat terjadi. Sebagian dari sel ini akan melekat pada tulang.

Kelompok sel ini kemudian akan berdiferensiasi sempurna, dan disebut Osteosit .

Fenotip osteoblas matur ditandai dengan kemampuan dari kelompok sel tersebut

untuk mensintesa matriks tulang yang akhirnya mengalami mineralisasi.

Osteoblas mengekspresikan berbagai macam penanda fenotip seperti alkali

fosfatase (ALP) tinggi serta mampu mensintesis protein matriks tulang kolagen

dan non kolagen, termasuk osteocalcin.

Gambar 18. Skema trabekulae tulang kanselous menunjukkan sel osteoblast yang

berbeda (dikutip dari Meyer)

Page 28: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 19. Scanning ElMic tulang kanselous a. lapisan osteoblast pada

trabekulae b.Preosteosit dikelilingi extra sel matrix c. osteosit matur dikelilingi

matrix mineralized d. lacuna osteosit (dikutip dari Meyer)

Page 29: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 20. Transmission ElMic menunjukkan transisi dari osteoblast menjadi

osteosit (dikutip dari Meyer)

Osteoblas selain mengekspresikan ALP juga beberapa hormon, seperti :

1. Hormone parathyroid

2. 1α,25-dihydroxyvitamin D3 [1α,25(OH)2D3]

3. Estrogen, serta

4. Glukokortikoid

yang sangat berperan dalam regulasi dari diferensiasi osteoblas. Diferensiasi

osteoblas juga diregulasi oleh berbagai faktor lokal dalam bentuk parakrin dan /

atau autokrin sehingga menyebabkan kelompok sel tersebut mampu untuk

melakukan tugas utamanya yaitu mensintesis jaringan keras yang secara mekanik

baik dan kuat.

Page 30: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 21. Scanning Transmission ElMic pre Osteosit membentuk mineral dg Dispersiv

X ray analysis tampak pendistribusian Kalsium ,P, K, S dan perbandingan Ca/P (dikutip

dari Meyer)

II.4 . OSTEOSIT :

merupakan sel tulang dalam jumlah paling banyak. Diasumsikan bahwa osteosit

sekitar 10 kali lebih banyak daripada osteoblas. Pada saat terjadi transisi dari

osteoblas menjadi osteosit yang matur, sel tersebut akan kehilangan sejumlah

karakteristik osteoblastik, tetapi membentuk karakteristik yang lain yaitu menjadi

seperti osteosit, termasuk bentuk morfologinya. Osteosit matur berupa sel bentuk

stellat atau dendritik yang dilapisi ikatan lacuna-kanalikuli dari tulang. Osteosit

terhubung dengan osteosit lain serta dengan osteoblas melalui suatu hubungan

antar sel yang disebut dengan gap junction. Osteosit memiliki peran utama

mengatur keseimbangan kadar kalsium dalam darah serta sebagai adaptasi

fungsional dari tulang. Kelompok sel pada berbagai tahap perkembangan sel

osteoblas saling bekerja bersama (juga bekerja dengan sel lain ) dan saling

memiliki keterikatan yang secara dinamis dapat meregulasi perkembangan tulang,

regenerasi tulang, serta perbaikan tulang.

Page 31: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.5, Struktur dan Fungsi SEL OSTEOKLAS

Osteoklas : Sel yang bersifat multinukleus, tidak ditutupi oleh permukaan

tulang dengan sifat dan fungsi resorpsi. Kalsium hanya dapat dikeluarkan dari

tulang melalui proses aktivitas osteoklasis dng menghilangkan matriks organik &

kalsium bersamaan & disebut deossifikasi (Sambrook)

Gambar Electron microskop sel Osteoklas (Google)

Gambar 22.

Page 32: BONE HEALING BIOMOL.docx

Tidak seperti osteoblas, osteoklas merupakan kelompok sel multinuclear berasal

dari stem sel hematopoietic. Oleh karena itu osteoklas ini memiliki jalur

diferensiasi yang sama seperti makrofag dan sel dendrit. Prekursor sel promyeloid

dari osteoklas dapat berdiferensiasi baik menjadi osteoklas, makrofag, atau sel

dendrite. Jalur diferensiasi yang terjadi, tergantung pada paparan sel precursor

terhadap activator reseptor dari berbagai ligan (yaitu RANKL, OPGL, ODF) atau

Colony Stimulating Factors (M-CSF, GM-CSF). Penelitian terdahulu

menyebutkan bahwa sel stroma dari sumsum tulang serta osteoblas memproduksi

faktor tersebut baik dalam bentuk terikat membran atau sebagai bahan yang larut.

Ini menunjukkan adanya mekanisme feedback positif dari osteoblas dalam

pembentukan osteoklas.

Page 33: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 23. RESORBSI : a.0steoklas pada zona resorbsi b. 0steoklast pada Lakuna

resorbsi c.Gambar TEM pada tulang dengan resorbsi aktif pada permukaan kasar

osteoklas (dikutip dari Meyer)

Osteoprotegerin (OPG), sebagai bagian dari berbagai macam faktor yang

disebutkan diatas, dapat menginhibisi secara kuat pembentukan osteoklas baik

secara in vitro maupun in vivo. Efek inhibisi oleh OPG terhadap diferensiasi

osteoklas disebabkan oleh karena sifat OPG yang dapat menghambat ikatan

RANKL terhadap reseptornya yaitu RANK. Osteoklas mempunyai kemampuan

unik sehingga dapat melarutkan mineral serta mendegradasi matriks organic

tulang. Osteoklas juga diketahui terlibat dalam proses degradasi dari benda asing.

Setelah terjadi migrasi osteoklas menuju pada area yang diresorpsi, suatu domain

membrane yang spesifik (the sealing zone) akan terbentuk di bawah osteoklas.

Membran plasma akan terikat dengan erat pada matriks tulang serta mengisolasi

area yang diresorpsi dari lingkungan sekitarnya. Ultra structural analisis

mengindikasikan bahwa selain terdapat osteoklas pada area yang diisolasi (sealing

zone), juga terdapat domain dari tiga membrane khusus yang lain, yaitu tepi yang

kasar, daerah sekretoris fungsional, serta suatu membrane basolateral. Tepi kasar

(ruffled border) merupakan suatu organela yang meresorbsi.

Adanya fusi antara vesikel intraselular yang bersifat asam dengan permukaan

membrane plasma yang berdekatan dengan tulang, serta adanya transport bahan-

bahan diluar vesikel akan menyebabkan penurunan pH dibawah daerah osteoklas.

Kadar pH yang rendah pada lacuna yang mengalami resorbsi didapat karena

adanya aktivitas pompa proton pada membrane tepi kasar. Fungsi fisiologis utama

dari osteoklas adalah untuk mendegradasi matriks tulang yang sudah

dimineralisasi. Proses ini meliputi pelarutan dari mineral hydroxyapatite serta

pembelahan proteolitik dari matriks organik. Setelah terjadinya fase pelarutan

mineral, maka enzim proteolitik akan mendegradasi matriks ekstraselular. Produk

degradasi organik ini kemudian dipindahkan dari lacuna resorbsi melalui jalur

transitotik khusus yang memungkinkan produk degradasi tersebut lepas menuju

celah ekstraselular.

Page 34: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.6. STRUKTUR DAN FUNGSI CARTILAGE

Orang dewasa memiliki cartilage pada permukaan sendi tulang panjangnya dan

pada Trakea, Bronkus, Hidung, Kuping, Dan Diskus Intervertebral. Cartilage

terdiri dari sel, serat, dan substansi dasar amorf dan didominasi elemen Aseluler

dan kurangnya pembuluh darah dan saraf. Karakter ini sangat cocok pada skeletal

tissue janin. Hampir sebagian besar tulang dewasa berasal dari cartilage pada

awal masa kehidupan.

Terdapat 3 macam jenis kartilago yaitu :

1.Hyalin : berwarna kebiruan, dan opalescent dan paling banyak ditemukan, dan

tersebar luas pada tubuh manusia. Hyaline terdapat pada permukaan sendi , tulang

costae, laring, trakea, bronkus dan juga di epifisis tulang

2.Elastic : terdapat pada auricula, dinding dari meatus akustikus externa, tuba

eustachii, epiglotis, dan sebagian dari laring. Fungsi utama dari kartilago elastis

adalah memastikan patensi lumen yang diselubungi oleh berbagai macam

kartilago.

3.Fibrocartilage : terdapat pada Annulus Fibrosus Discus Intervertebralis,

Simphisis Pubis, dan pada hubungan Permukaan Sendi Dan Tendon.

Page 35: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 24. Tempat cartilage saat dewasa (dikutip dari Benjamin Cur)

ARTICULAR CARTILAGE :

Tempat utama penahan beban pada sendi sinovial adalah articular cartilage yg

memiliki beberapa zona . Pada orang dewasa merupakan jaringan aseluler,

dimana hanya sekitar 2% dari volume total cartilage orang dewasa (Stockwell dan

Meachin). Kontras jika pada janin yang sangat seluler, sel cartilage akan menurun

sesuai dengan pertambahan usia, dan mencapai titik terendah usia 20 – 30.

Chondrosit merupakan sel yang sangat penting dalam perkembangan articular

cartilage. Semua chondrosit dikelilingi oleh daerah periseluler yang sangat sempit.

Struktur Zona articular Cartilage :

1.Superficial Zone (SZ)

2.Midzone (MZ) zona tengah : densitas sel menurun, mirip cartilago Hyalin

dengan sel bulat dan terdapat matrix extra sel melimpah

Page 36: BONE HEALING BIOMOL.docx

3.Deep Zone (DZ) zona Dalam : mulai mengalami kalsifikasi, bersifatkurang

vasculer dan proses remodellingnya tidak sebaik pada yang vascular Densitas sel

paling rendah pada zona ini. Disini terdapat Agrecan dan diameter fibril yang

besar dengan kollagen sangat sedikit

4.Calcified cartilage (CC) zona Klasifikasi : kondrosit hypertropik dan mampu

membentuk mensintesis kolagen tipe X yang dapat mengkalsifikasi matrix extra

seluler

5.Subchondral bone plate (SBP) : strukturnya tergantung beban yang diterima

sendi tsb. Densitasnya dapat berubah dengan proses Remodelling dapat juga

menebal oleh karena aposisi langsung dengan tulang pada saat proses remodeling.

Tulang trabecular subchondral tidak homogen dan tidak isotropik

6.Subchondral trabecular bone (STB) Tulang trabekula berorientasi keberbagai

arah, dan oleh karena itu fungsi mekanisnya berbeda pada lokasi yang berbeda.

Walaupun pada tulang subchondral dan tulang trabekula terdapat kesamaan,

mereka beraksi berbeda terhadap beban mekanis, dan memiliki fungsi mekanis

yang tidak sama.

Gambar 25. Perbedaan struktur cartilage

a. Jaringan cartilage sendi b. Zona cartilage hipertropi (dikutip dari Meyer)

Page 37: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 26. Struktur zona cartilage sendi (dikutip dari Meyer).

Matriks extraseluler cartilago hyalin terdiri dari fibril kolagen dan protein non

kolagen yang membentuk suatu struktur jaringan. Banyak molekul-molekul yang

berperan dalam regulasi fungsi sel. Terdapat berbagai tipe kolagen pada cartilage.

Tipe II dan tipe IX merupakan struktur utama fibril , dan tipe kolagen XI terdapat

didalam dan pada permukaan fibril.

Substansi dasar articular cartilage terdiri dari sejumlah besar protein non kolagen

dan polisakarida. Molekul ini bervariasi jumlah dan strukturnya tergantung lokasi

anatomi dan usia manusia. Banyak dari molekul ini merupakan proteoglikan ,

rantai Glikosaminoglikan, dan lainnya adalah Glikoprotein dan protein non-

glikosilasi.

Page 38: BONE HEALING BIOMOL.docx

Pada matriks extraseluler terdapat sejumlah besar agrecan yang berfungsi sebagai

penahan beban kompresi. Agrecan berasal dari famili aggregating proteoglikan

yang bergabung dengan hyaluron membentuk suatu komplex multimolekular yang

besar (Gomes et all). Seluruh anggota dari aggrecan memiliki domain amino-

terminal globular, yang berperan dalam interaksi dengan hyaluron. Interaksi

antara aggrecan dan hyaluron melalui adanya protein penghubung. Protein

penghubung ini dapat rusak pada periode degradasi jaringan oleh karena

depolimerisasi hyaluron. Struktur dan komposisi dari aggrecan rusak pada

penyakit-penyakit yang menyerang cartilage . Aggrecan juga terdiri dari sejumlah

besar Chondroitinsulfate dan Keratansulfate.

Cartilage orang dewasa terdiri dari 3 proteoglikan Dermatan sulfate ( Biglycan,

Decorin, Dan Epiphycan) Dan 2 Proteoglikan Keratan Sulfate yang potensial

(fibromodulin dan lumican). Adanya protein-protein tersebut penting dalam

fungsi normal articular cartilage. Matriks extraceluler cartilage lainnya

mengandung berbagai tipe protein baik kolagen ataupun proteoglikan ( Nomura et

all) dan beberapa protein ini diduga berperan penting dalam matriks. Dan yang

utama adalah hyaluron dan protein S 100.

Page 39: BONE HEALING BIOMOL.docx

Hyaluron merupakan polisakarida dengan berat molekul besar dan ditemukan

pada matriks ekstraseluler, khususnya pada jaringan konektif. Disintesa oleh sel

dan diekskresikan ke dalam ruang interseluler. Karakter yang spesifik dari

polisakarida ini adalah turnovernya yang tinggi. Hyaluron memiliki fungsi

banyak. Berfungsi dalam mediator perkembangan jaringan dan diferensiasi sel

dan mengatur homeostasis air. Protein S-100 merupakan protein acid calcium-

binding (berat molekul 21Kda) ditemukan dalam jumlah besar pada sel Glial dan

Sel Schwann.

Protein ini berada dalam berbagai bentuk tergantung dari konfigurasi alpha atau

beta. Protein ini juga ditemukan pada chondrosit manusia. Protein ini juga

terdapat pada chondrosit tulang kepala, vertebrae, tulang rusuk, sternum, laring,

Page 40: BONE HEALING BIOMOL.docx

dan tulang panjang fetus dan pada laring, processus xypoideus orang dewasa.

Fungsi sebenarnya dari protein S-100 belum jelas S-100 sering digunakan

sebagai protein marker jaringan cartilage untuk membedakan dengan jaringan

tulang.

II.6 Struktur dan Fungsi SEL CHONDROSIT

Kondrosit adalah sel utama dari cartilage dan berperan dalam proses ossifikasi

endokhondral, proses yang utama dan banyak ditemukan pada tulang vertebra.

Kondrosit selalu memproduksi dari mesenchimal cell, prekhondrogenik atau

Khondrosit precursor cell, memiliki keterbatasan spesifik marker, hanya

didefinisikan dengan harapan bahwa akan menjadi kondrosit yang

berdifferensiasi. Kondrosit precursor cell adalah fibroblast umum yang

memberikan gambaran dan membentuk seperti fibroblast kolagen type I dan III ,

Fibronectin dan noncartilage type proteoglycan. Chondrocyte adalah mesodermal

asli yang lain, seperti chondrosit yang berasal dari tungkai bawah dan cartilage

yang berasal dari vertebra atau dari ectodermal, cartilage cranial tetapi tidak sama

seperti dari endoderm.

Stem cel dengan potensial chondrogenik pada orang dewasa dapat diinduksi

melalui kondrosit yang berbeda selama pembentukan callus, pembentukan

osteophyt dan atau sebagai cartilage ektopik. Chondrogenik precursor mengikuti

berbagai jalur dan berbagai signal – signal molekul termasuk didalamnya adalah

Indian hedgehog (Ihh), Bone morphogenics Protein (BMPs) dan parathyroid

Hormone (PTH ), related Peptide (PTHrP). Chondrosit mendorong 2 hal penting

antara lain adalah berperan dalam aspek selular dari jaringan chondral dan bone

formation melalui proses endochondral ossification, contoh proses endochondral

ossification adalah hubungan secara tertutup dari osteoblast dan chondrosit.

Ossifikasi endochondral termasuk didalamnya menggantikan proses avascular

cartilage dengan perbaikan adanya vascularisasi dan mineralisasi selama proses

embriogenessis. Chondrosite menjadi terorganisasi mengikuti berbagai tahapan,

seperti proses pembentukan long bone formation pembentukan dari lempeng

pertumbuhan epifisis juga menggambarkan jalur differensiasi kondrosit.

Kondrosit yang berdifferensiasi dari lempeng pertumbuhan terorganisasi pada

Page 41: BONE HEALING BIOMOL.docx

lapisan yang berbeda. Kondrosit yang sedang istirahat serta yang mengalami

proliferasi secara aktif terletak proksimal dari epifisis sedangkan kondrosit yang

mengalami hipertrofi dan apoptosis terletak dekat dengan diafisis. Pada setiap

tahap selama terjadinya differensiasi, kondrosit mengekpresikan dan mensekresi

kolagen yang bermacam-macam, proteoglikan, serta molekul matrik lainnya.

Kelompok sel yang berdifferensiasi melalui jalur kondrogenik menginisiasi

program genetik spesifik dimana sel sel tersebut mengekspresikan sejumlah

karakteristik dari komponen ECM termasuk kolagen tipe II, IX dan XI. proses

ini menjadi matur atau hipertrofi. Ketika mereka mengekpresikan melalui

komponen ECM termasuk di dalamnya kolagen type X. Kondrosit yang

mengalami hypertrofi memiliki kemampuan mensekresikan matrix yang memiliki

enzim yang dapat secara aktif mendegradasi dan memineralisasi komponen matrix

yang lain. Sel menjadi Apoptosis ketika mengisi pembuluh darah, osteogenic cell

dan mesenchimal precursor yang pada akhirnya menjadi pada pembentuk jaringan

trabekuler tulang.

Kondrosite mature dapat diidentifikasi pada bentukan Spherical Cell Shape

dengan bentukan pinggir scalloped, endoplasma yang luas dan kasar terdapat juga

golgi apparatus dan terdapat stain metacromatics dengan pewarnaan toluidin blue

dan giemsa dyes. Pada level ultra struktur hyaline cartilage berdasarkan

eksperiment in vivo terdapat ekspresi kolagen yang dapat diobservasi melalui

perkembangan kondrosite. Studi terbaru mengindikasikan bahwa pola – pola

ekspresi dari komponen komponen ECM yang lain fibrinectin , agrecan dan

proteoglycan yang lain, mengintegrasi selama modulasi pada endochondral

ossification. Komponen matrik diekspresikan dengan oleh chondrosit dan

direffleksikan pada berbagai tahapan.

Page 42: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 27. Pembentukan biomineral tulang panjang pada lempeng pertumbuhan (dikutip

dari Meyer)

Transfer informasi dari daerah pericellular ke daerah control ditampilkan dengan

gambaran chondrosit yang berbeda. Chondrosit diisolasi dari voluminous

extracellular matrik yang mana tidak terdapat vascularisasi dan juga tidak

diinervasi, yang mana hasilnya adalah nutrisi dan zat sisa hasil pertukaran zat

buangan terjadi melalui proses diffusi dan sebagai konsekuensinya berada

dibawah normal dan kondisi pathologis. Sel ini unik dengan kemampuan tetap

bertahan pada tekanan oksigen rendah.

.

Page 43: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 5 . (A) Osteoblast & sel stroma memproduksi MCSF &ODF, pada konsentrasi tertentu ikatan ODF pada reseptornya RANK pd sel precursor Osteoklas akan merangsang differensiasi dan aktifasinya. Proses ini dikendalikan oleh inhibitor ODF yaitu Osteoprotegerin (OPG) yang bersaing dengan RANK untuk berikatan dg ODF & memproduksi kompleks inaktif. Berbagai zat untuk osteoporosis : SERM (Selective Estrogen Reseptor Modulator) (B) Remodelling tulang dimulai oleh osteoklas, kemudian muncul Osteoblas pada cekungan resorpsi dan mensintesa matrix yang kemudian mengalami mineralisasi (dikutip dari Sambrook 2010).

II.3. TULANG SEBAGAI STRUKTUR DAN ORGAN

Tulang adalah jaringan yg terstruktur dengan baik & mempunyai lima fungsi

utama, yaitu :

1. Membentuk rangka badan

2. Sebagai pengumpil dan tempat melekat otot

3. Sebagai bagian dari tubuh untuk melindungi dan mempertahankan organ

dalam, seperti otak, sumsum tulang belakang, jantung dan paru-paru

4. Sebagai tempat deposit kalsium, fosfor, magnesium dan garam

5. Sebagai organ yang mempunyai fungsi tambahan lain yaitu sebagai

jaringan hemopoietik untuk memproduksi sel darah merah, sel darah

putih dan trombosit. (Rasyad, Sambrook)

II.4. PERTUMBUHAN DAN REMODELING TULANG

II.4.1 Pertumbuhan Memanjang Tulang

Page 44: BONE HEALING BIOMOL.docx

Pertumbuhan interstisial tidak dapat terjadi di dalam tulang, oleh karena itu

pertumbuhan interstisial terjadi melalui proses osifikasi endokondral pada tulang

rawan. Ada dua lokasi pertumbuhan tulang rawan pada tulang panjang, yaitu :

1. Tulang rawan artikuler

Pertumbuhan tulang panjang terjadi pada daerah tulang rawan artikuler

dan merupakan tempat satu – satunya bagi tulang untuk bertumbuh pada

daerah epifisis. Pada tulang pendek, pertumbuhan tulang dapat terjadi pada

seluruh daerah tulang.

Gambar 2 : struktur jaringan tulang rawan artikuler dari bagian dalam

kepermukaan (dikutip dari Issakson)

2. TULANG RAWAN LEMPENG EPIFISIS

Tulang rawan lempeng epifisis memberikan kemungkinan metafisis dan

diafisis untuk bertumbuh memanjang.

Pada daerah pertumbuhan ini terjadi keseimbangan antara dua proses,

yaitu :

a. Proses pertumbuhan

Adanya pertumbuhan interstisial tulang rawan dari lempeng

epifisis memungkinkan terjadinya penebalan tulang.

b. Proses kalsifikasi

Kematian dan penggantian tulang rawan pada daerah permukaan

metafisis terjadi melalui proses osifikasi endokondral.

Page 45: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 3 : pertumbuhan memanjang tulang dari epifisis (dikutip dari

Netter)

Dikenal tiga zona lempeng epifisis, yaitu :

a. Zona pertumbuhan

Pada zona ini terdapat lapisan germinal yang merupakan daerah intertisial,

yang melekat pada epifisis dengan sel – sel kondrosit muda serta

pembuluh darah halus. Juga terdapat lapisan proliferasi yang merupakan

daerah intertisial yang paling aktif dalam zona ini dan lapisan palisade di

sebelah dalam dari lapisan proliferasi.

b. Zona transformasi tulang rawan

Pada zona ini terdapat lapisan hipertrofi, kalsifikasi dan degenerasi yang

merupakan daerah tulang rawan yang mengalami maturasi.

c. Zona osifikasi

Zona osifikasi daerah yang tipis dengan sel – sel kondrosit yang telah mati

akibat kalsifikasi matriks.

Page 46: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.4.2 Pertumbuhan Melebar Tulang / Aposisi

Pertumbuhan melebar terjadi akibat pertumbuhan aposisi osteoblas pada

lapisan dalam periosteum dan merupakan suatu jenis osifikasi intramembranous.

II.4.3 Remodeling Tulang

Selama pertumbuhan memanjang tulang, maka daerah metafisis

mengalami remodeling ( pembentukan ) dan pada saat bersamaan epifisis

menjauhi batang tulang secara progresif. Remodeling tulang terjadi sebagai hasil

proses antara deposisi dan resorpsi osteoblastik tulang secara bersamaan. Proses

remodeling tulang berlangsung sepanjang hidup, dimana anak-anak dalam masa

pertumbuhan terjadi keseimbangan / balans yang positif sedangkan pada orang

tua terjadi keseimbangan yang negatif. Remodeling juga terjadi setelah

penyembuhan suatu fraktur. Pada anak walaupun terjadi kelainan yang hebat,

namun remodeling tetap terjadi secara spontan kecuali bila terdapat kelainan

rotasi. (Rasyad)

II.5 REAKSI JARINGAN TERHADAP KELAINAN & TRAUMA

MUSKULOSKELETAL

Definisi Fraktur

Fraktur adalah hilangnya kontinuitas jaringan lunak yang sampai merusak

tulang, tulang rawan sendi, tulang rawan epifisis, baik yang bersifat total maupun

yang parsial. Fraktur adalah terputusnya atau terjadinya kerusakan jaringan lunak

yang sampai menyebabkan Diskontinuitas jaringan tulang.

Pada suatu fraktur yang komplit akan terjadi diskontinuitas pada seluruh

jaringan tulang termasuk dengan periosteum maupun endosteumnya. Sedangkan

pada fraktur yang incomplete, diskontinuitas tidak terjadi pada seluruh ketebalan

tulangnya, dan periosteum dan atau endosteumnya dapat masih utuh. Pada saat

terjadinya trauma, energi yang diserap mengakibatkan kegagalan mekanis dari

Page 47: BONE HEALING BIOMOL.docx

struktural jaringan tulang. Sebagai akibatnya pembuluh darah tulang yang fraktur

& jaringan lunak di sekitarnya seperti jaringan ikat, fascia,lemak & jaringan otot

serta pembuluh darah disekitarnya mengalami kerusakan. Adanya kerusakan pada

jaringan lunak tersebut juga ikut mempengaruhi proses penyembuhan fraktur

tulang.

Proses penyembuhan fraktur tulang meliputi beberapa tahapan yaitu

hematoma yang disertai dengan proses inflamasi, jaringan granulasi, jaringan ikat,

jaringan fibrokartilago, proses mineralisasi dan proses pembentukan tulang

(osifikasi), serta tulang yang mengalami remodelling pada bagian tulang

cancelous maupun cortical.

Dengan demikian proses penyembuhan tulang tidak lain juga merupakan

proses penyembuhan luka yang melibatkan berbagai jaringan, baik jaringan tulang

sendiri maupun berbagai jenis jaringan lain disekitarnya. Proses tersebut

merupakan proses yang kompleks dan berjalan secara bertahap dan simultan yang

menghasilkan suatu jaringn yang semula lebih elastis dan tidak rigid menjadi

jaringan tulang yang keras, rigid dan kurang elastis. Proses ini juga merupakan

serangkaian perubahan seluler, matriks tulang, dan vaskuler yang mekibatkan

berbagai mediator kimiawi sebagai respon inflamasi terhadap trauma.

Proses Terjadinya Fraktur

Tulang kortikal mempunyai stuktur yang dapat menahan kompresi dan tekanan memuntir (shearing). Kebanyakan fraktur terjadi karena kegagalan tulang menahan tekanan terutama tekanan membengkok, memutar dan tarikan.

Trauma bisa bersifat :

1. Trauma langsung Menyebabkan tekanan langsung pada tulang dan terjadi fraktur pada daerah tekanan. Fraktur yang terjadi biasanya komunitif dan jaringan lunak ikut mengalami kerusakan.

2. Trauma tidak langsungDisebut trauma tidak langsung apabila trauma dihantarkan ke daerah yang lebih jauh dari daerah fraktur, misalnya jatuh dengan tangan ekstensi dapat

Page 48: BONE HEALING BIOMOL.docx

menyebabkan fraktur pada klavikula. Pada keadaan ini biasanya jaringan lunak tetap utuh.(Rueddi)

Tekanan pada tulang dapat berupa :

Tekanan berputar yang menyebabkan fraktur spiral atau oblik Tekanan membengkok yang menyebabkan fraktur transversal Tekanan sepanjang aksis tulang yang dapat menyebabkan fraktur impaksi,

dislokasi atau fraktur dislokasi Kompresi vertical dapat menyebabkan fraktur komunitif atau memecah

misalnya pada badan vertebra, talus atau fraktur buckle pada anak-anak Trauma langsung disertai dengan resistensi pada satu jarak tertentu akan

menyebabkan fraktur oblik atau fraktur Z Fraktur remuk Trauma karena tarikan pada ligament atau tendo akan menarik sebagian

tulang / avulsi

DIAGNOSA SUATU FRAKTUR HARUS MENYEBUT :

1. Nama tulang apa ?2. Bagian kanan atau kiri3. Bagian proksimal tengah atau distal (epi, meta atau diaphysis)4. Patah terbuka atau tertutup5. Bentuk fraktur komplet atau inkomplet (Green Stick, Bowing, Buckling,

dll)6. Konfigurasi /Jenis fraktur oblique / segmental / kominutif7. Komplikasi yang dijumpai ( misal ada dislokasi , lesi N Radialis dg Drop

Hand, Lesi N Peroneus dg Drop foot )

Page 49: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 5 : Tipe patah tulang

Page 50: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.5.1 Reaksi Terhadap Tulang

Tulang merupakan suatu jaringan ikat dengan spesifikasi khusus

dan bereaksi secara terbatas terhadap suatu keadaan abnormal.

Secara umum, tulang bereaksi terhadap keadaan abnormal melalui

3 cara : kematian lokal, gangguan deposisi & gangguan resorpsi

tulang

Fraktur bergeser

Pada fraktur bergeser, arteri yang berfungsi untuk nutrisi pada

ujung epifisial batang tulang terganggu. Selanjutnya dapat terjadi

hiperemi kompensatoris temporer yang merupakan stimulasi bagi

pertumbuhan lokal. Pada kelainan arterio-venosa bawaan, hiperemi

dapat terjadi akibat malformasi arterio-venosa, yang merupakan

stimulasi pertumbuhan lempeng epifisis yang bersangkutan.

1. Pertumbuhan lokal yang berkurang

Disuse retardation

terjadi bila anggota gerak tidak dimanfaatkan secara normal dalam

jangka waktu tertentu, misalnya pada imobilisasi yang lama.

Trauma fisik

pada daerah epifisis tertentu ( akibat aktivitas berlebihan ), dapat

menyebabkan gangguan pertumbuhan.

Trauma termal panas /dingin dapat menyebabkan gangguan

pertumbuhan.

Iskemia

pada pembuluh darah epifisis akan mengganggu pertumbuhan

lempeng epifisis.

Infeksi pada daerah dekat epifisis, maka akan terjadi kondrolisis.

2. Pertumbuhan memutar tulang

Apabila terjadi trauma yang bersifat twisting (putaran / puntiran) maka

akan terjadi gangguan pertumbuhan sesuai arah putaran tersebut.

Page 51: BONE HEALING BIOMOL.docx

KLASIFIKASI CEDERA JARINGAN LUNAK

Ada 2 klasifikasi yang digunakan untuk penanganan cedera jaringan lunak :

1.Tscherne : sistim untuk fraktur tertutup 2.Gustilo Anderson dengan modifikasinya untuk fraktur terbuka

Ada 2 sistim klasifikasi lain yang ditemukan baru-baru ini yaitu Mueller/ klasifikasi AO dan modifikasi klasifikasi Assosiasi Trauma ortopedi Klasifikasi Tscherne didasarkan pada kewaspadaan dini ahli bedah terhadap cedera dan pembengkakan pembungkus soft tisue yang proses penyembuhannya lambat sehingga memicu terjadinya sindroma kompartmen atau kontraktur

Tabel klasifikasi TSCHERNE dari cedera jaringan lunak pada fraktur tertutup

Grade 1 Tidak ada kerusakan soft tissueGaya tidak langsungFraktur torsi

Grade 2 Abrasi superfisial atau kontusio yang disebabkan oleh penekanan fragmenTingkat keparahan frakturnya sedang-berat

Grade 3 Trauma yang dalam, luka abrasi yang terkontaminasi serta kontusio kulit dan ototBumper injuries ( pejalan kaki vs mobilPeningkatan derajat keparahan fraktur karena kominutip atau segmental

Grade 4 Kulit cedera berat disertai otot tergencetKerusakan otot yang parahSering terjadi sindroma kompartmen

Tabel Klasifikasi GUSTILO-ANDERSON untuk cedera soft tissue pada OPEN FRAKTUR

Type I Luka < 1 cmKerusakan soft tisue yang minimalBiasanya frakturnya berupa simple transverse atau short oblique dengan sedikit kominutip

Type II Luka > 1 cmCedera ringan sampai sedang tanpa kerusakan soft tisue yang luas atau avulsi

Page 52: BONE HEALING BIOMOL.docx

Fraktur sedang kominutip dan kontaminasi

Type III Luka luas dengan kerusakan soft tisue termasuk otot, kulit, dan bahkan struktur neurovaskulerDerajat fraktur kominutip yang lebih parah dan ketidak stabilanKontaminasi yang luas

IIIA Soft tisue yg menutupi fraktur masih adekuat walau laserasi luas atau trauma energi tinggiType frakturnya sangat kominutip dan segmental sesuai dengan ukuran luka.Type 3A ini tidak memerlukan free flap

IIIB Fraktur terbuka dengan trauma yang luas atau kehilangan soft tisue disertai robekan periosteal dan ekspose dari tulangKontaminasi masif dan kominutif yang parahSetelah irigasi dan debridement tulang terpapar udara sehingga memerlukan flap

IIIC Fraktur terbuka dengan cedera arteri yang harus harus di repair sesuai dengan kerusakan luas dari soft tisueFraktur terbuka dengan cedera arteri meningkatkan resiko amputasi sebesar 25-90%

Klasifikasi Gustilo Anderson untuk fraktur terbuka dengan modifikasinya

membantu untuk menentukan resiko relatif dari kemungkinan infeksi dan

non union.

Fraktur terbuka biasanya ditangani dengan debridemant berulang hingga

pembungkus soft tisue menjadi baik dg menunda penutupan luka dengan

skin graft atau flap 5-7 hari.

Stabilisasi fraktur pada Gustilo Anderson type 1 sama dengan penanganan

fraktur tertutup pada type 2 dan 3, cedera soft tisue memerlukan stabilisasi

dari fraktur dengan intramedular nail atau eksternal fiksasi. Fiksasi dengan

plate dan sekrup dianjurkan untuk fraktur intra artikular yang displaced.

Penanganan terbaik untuk type 3c adalah amputasi, meski beberapa ahi

bedah melihat dulu keadaan klinisnya sebelum mengambil keputusan

Page 53: BONE HEALING BIOMOL.docx

Bone graft akut kadang digunakan untuk fraktur tertutup dengan

kehilangan sebagian tulang dari impaksi seperti pada tibial plateau atau

fraktur pilon, tetapi hal ini tidak disarankan untuk fraktur terbuka.

Pada minggu ke 6-12 BONE GRAFT bisa diindikasikan untuk fraktur

terbuka bila pembungkus soft tisue bebas dari drainase, terutama pada

fraktur dengan bone loss. Hal ini biasa dan lebih sering terjadi pada fraktur

tibia terbuka dibanding fraktur femur.

PROSES PENYEMBUHAN PATAH TULANG

Ii.7.1. Respon Yang Terjadi Pada Penyembuhan Patah Tulang

Mencakup respon-respon yang terjadi pada :

A. Sumsum tulang (bone marrow)

B. Cortex

C. Periosteum, dan

D. Jaringan lunak eksternal

respon tersebut berlangsung secara bersamaan.

Penyembuhan patah tulang merupakan suatu proses reparasi dari sistem

muskuloskeletal untuk mengembalikan integritas skeletalnya. Proses biologi ini

berlangsung sebagai konsekuensi dari sejumlah peristiwa-peristiwa biologis yang

mengakibatkan pemulihan jaringan tulang, sehingga muskuloskeletal dapat

berfungsi kembali. Yang bertanggung jawab terhadap penyembuhan patah tulang

adalah waktu dan perlakuan tindakan debridement, stabilisasi dan remodeling

pada tempat fraktur.

Proses remodeling tulang berlangsung sepanjang hidup, dimana pada anak-

anak dalam masa pertumbuhan terjadi keseimbangan yang positif, sedangkan pada

orang dewasa terjadi keseimbangan yang negatif. Remodeling juga masih terjadi

Page 54: BONE HEALING BIOMOL.docx

setelah penyembuhan suatu fraktur. Proses penyembuhan tulang terutama

tergantung karena resorbsi oleh sel Osteoclast dari tulang yang diikuti

pembentukan tulang baru oleh sel Osteoblast.

Pemahaman terhadap pembentukan, pertumbuhan, maturasi serta proses

penyembuhan patah tulang merupakan hal yang sangat penting. Dengan

mempelajari dan memahami proses penyembuhan patah tulang maka penentuan

cara terapi pengobatan dan prognosa terhadap pasien yang menderita patah

tulang akan semakin baik.(Brighton),

Proses Penyembuhan Patah Tulang :

Yang bertanggung jawab dalam penyembuhan patah tulang terbuka

adalah kecepatan bertindak, teknik debridement, stabilisasi, vaskularisasi dan

remodeling pada tempat fraktur. Penyembuhan dapat terjadi secara primer

apabila ada fiksasi rigid dan akan terjadi penyembuhan sekunder apabila operasi

penyambungan tulang tanpa fiksasi yang rigid. Penyembuhan primer terjadi jika

ada kontak langsung yang kuat antara fragmen fraktur. Pada radiograf tidak

terlihat kalus yang menjembatani penyembuhan ini (Bridging callus). Biasanya

terjadi sekitar dua minggu sejak terjadinya trauma atau ruda paksa. Ini merupakan

metoda penyembuhan patah tulang / fracture healing dengan fiksasi kompresi

rigid. Fiksasi rigid memerlukan kontak kortikal yang langsung dan pembuluh

darah intrameduler yang utuh. Proses penyembuhan terutama tergantung karena

resorpsi osteoclast dari tulang yang diikuti dengan pembentukan tulang baru oleh

osteoblast.

Sebagian besar fraktur akan pulih melalui kombinasi dari osifikasi

intramembran dan endokondral melalui lima fase penyembuhan patah tulang

yang waktu terjadinya tumpang tindih waktunya atau bersamaan, sebagai

berikut :

KASKADE PENYEMBUHAN PATAH TULANG

1. Fase Hematom dan peradangan

Page 55: BONE HEALING BIOMOL.docx

Segera setelah fraktur, akibat putusnya pembuluh darah di tulang tsb timbul

hematoma jendalan darah di tempat fraktur. Hematoma ini memberikan sinyal

kepada molekul yang mempunyai kemampuan untuk mengawali rangkaian

peristiwa seluler yang sangat penting untuk fracture healing. Yaitu sel-sel

peradangan yang mensekresi Sitokin, seperti interleukin-1 dan interleukin-6,

penting di dalam pengaturan kejadian awal proses penyembuhan fraktur.

(Kawiyana 2009)

Segera setelah patah tulang, terjadi pembentukan gumpalan darah didaerah

tulang cedera. Hematom dibatasi oleh jaringan lunak yang melingkupi tulang,

batas ini bakal batas kallus yang terbentuk. Pemeriksaan histologi pada hematom

fraktur menunjukkan sejumlah besar sel imun termasuk netrofil, limfosit dan

makrofag pada daerah cedera, yang kemudian menyatu menjadi inisial

hematom, yang terbentuk pada lokasi cedera. Dalam 24-48 jam berikutnya

terdapat sel-sel predominan sel T helper dan makrofag, tidak sesuai seperti

yang biasa ditemukan pada sirkulasi sistemik. Menunjukkan hal tersebut

merupakan sumber primer dari banyak cytokin atau faktor morfogenetik yang

memacu awal terjadinya penyembuhan patah tulang. Akibat putusnya pembuluh

darah saat fratkur maka aliran darah dan oksigenasi jaringan menurun . Oxygen

tension menurun, CO2 meningkat keasaman meningkat atau pH menurun.

Hematoma timbul beberapa detik setelah gaya yang menyertai trauma

menyebabkan fraktur & kerusakan pembuluh darah yg menimbulkan perdarahan,

baik disekitar tulang maupun di ujung fragmen fraktur itu sendiri. Disamping itu

jaringan lunak, otot, dan periosteum mengalami kerusakan. Pembuluh darah yang

ruptur tersebut mengalami vasokonstriksi akibat dilepasnya Katekolamin,

Bradykinin, dan Serotonin oleh sel Mast yang berada di jaringan sekitarnya

Page 56: BONE HEALING BIOMOL.docx

Data cenderung menjelaskan bahwa sel imun dan produksi cytokin pada

hematom penting untuk mengawali penyembuhan patah tulang . Seperti pada

studi yang menunjukkan delay healing / keterlambatan penyembuhan atau

nonunion terjadi jika hematom dibersihkan dari lokasi cedera. Kerusakan dari

susunan hematom juga telah diketahui dapat merusak pengumpulan mesenkimal

stem sel dari periosteum. Banyak penelitian terakhir terfokus pada produksi

faktor angiogenik yang diproduksi oleh makrofag dan PMN pada hematom . Ini

juga penting bahwa hematom yang terbentuk dalam fraktur memiliki rasio T-

helper lebih tinggi dibanding sel T- cytotoxic, ini terlihat pada hematom yang

terbentuk pada cedera otot. Pada konteks ini penting untuk dijelaskan bahwa

presentase B sel meningkat pada tempat fraktur tetapi tidak pada hematom otot

dalam 4 jam setelah trauma. Sesuai dengan pengamatan adanya sel T dan sel B

pada fraktur hematom. Dan tidak adanya patogen dari luar yang terlihat, analisis

transkiptom kalus fraktur memperlihatkan bahwa walaupun respon imun adaptif

tidak terjadi pada patah tulang tertutup, kelompok gen yang yang berhubungan

dengan sinyal reseptor sel-B, Natural Killer cell-mediated cytotoxicity, dan jalur

sinyal reseptor T-sel yang secara transient akan teraktivasi. Menariknya,

kelompok kedua gen-gen tersebut pada jalur yang sama menurun. Kesimpulan

Page 57: BONE HEALING BIOMOL.docx

secara statistik pada jalur ini dan gen-gen yang berhubungan dalam siklus ini

dimana berhubungan dengan fungsi imun adaptif dan dibedakan berdasarkan

ekspresinya. Seperti hasil yang demikian menunjukkan bahwa perbedaan tipe

genetik melalui jalur tersebut dapat berupa regulasi naik atau turun dalam konteks

penyembuhan fraktur dan merepresentasikan adanya peranan ganda yang

diperankan oleh sel-sel tersebut baik dalam hal inisiasi terhadap respon adaptif

atau inisiasi dari perbaikan jaringan. Pada konteks ini data-data yang ada

menunjukkan bahwa hanya sel predominan CD-4 positif yang berhubungan

dengan jalur MHC-2 yang diaktifkan. Sebaliknya sejumlah kecil molekul yang

berhubungan dengan MHC-1 mengalami regulasi naik dan hal ini berkaitan

dengan aktifasi sel NK . Menariknya fungsi yang berkaitan dengan hematopoetik

menunjukkan sifat yang predominan dalam regulasi turun dari gen termasuk gen

yang berhubungan dengan maturasi Sel Beta, Eritropoesis, Eritropoetik

Pembentukan Megakariosit serta pembentukan netrofil.

Selama fase inflamasi dari fraktur healing, berbagai proses terjadi sebagai

satu kesatuan. Aktifasi netrofil dan makrofag berperan dalam membuang jaringan

yang nekrosis. Prekursor Monosit mulai terorganisir sebagai persiapan untuk

perekrutan dan diferensiasi sel-sel mesenkimal dan lekosit. Pada saat itu, juga

terjadi puncak awal dalam jumlah sitokin inflamasi : interleukin 1, IL-6, dan

TNF-α. Sitokin-sitokin ini diketahui memiliki peran yang sangat berbeda

tergantung dari ekspresinya. Selama fase inflamasi, sitokin-sitokin ini secara

dominan merekrut sel yang dibutuhkan untuk regenerasi jaringan yang terluka.

Peran fungsional dari sitokin-sitokin ini mengawali ekspansi dari sel-sel dan

aktifasi fungsi-fungsi spesifik dari sel tersebut. Dalam beberapa hari awal fase ini,

analisis histologis dari fraktur site memberi gambaran inisiasi dari pembentukan

kalus.

Disamping itu, platelet yang telah diaktifkan dalam jendalan bisa

melepaskan molekul pemberi sinyal : seperti Transforming Growth Factor Beta

(TGF-β) dan Platelet Derived Growth Factor (PDGF), yang penting dalam

memicu arus gelombang pemasukan sel-sel mesenkim. Rangkaian sitokin

Page 58: BONE HEALING BIOMOL.docx

selanjutnya akan membawa sel-sel repair seperti fibroblast, sel endothel dan

osteoblast ke dalam celah fraktur.

.

Page 59: BONE HEALING BIOMOL.docx

Akibat pelepasan faktor pembekuan oleh trombosit maka terbentuk benang

fibrin yang akan membentuk hematoma pada celah diantara fragmen-fragmen

fraktur, medulla tulang dan dibawah periosteum yang terangkat. Sedangkan tulang

pada bagian ujung fragmen fraktur tersebut akan mengalami nekrosis sampai ke

tempat terdapatnya pembuluh darah kolateral yang terdekat. Sel nekrosis tersebut

mengeluarkan enzym lisosom yang menyebabkan degenerasi sel lebih lanjut.

Bersamaan dengan proses ini reaksi inflamasi mulai timbul dengan dilepaskannya

berbagai mediator oleh trombosit, juga oleh sel yang mati dan mengalami

kerusakan. Mediator-mediator tersebut menyebabkan vasodilatasi pembuluh

darah, dan eksudasi cairan plasma yang berisi sel inflamasi yang masuk ke bagian

yang mengalami fraktur tersebut. Sel-sel inflamasi tersebut meliputi sel lekosit

PMN, yaitu terutama pada tahap 24 jam pertama serta Makrofag dan Limfosit

pada tahap selanjutnya. Disamping itu pula sel mesenkim (sel osteoprogenitor )

yang berasal dari periosteum, endosteum, transformasi sel-sel endotel dari

medulla dan osteoinduksi jaringan otot dan lunak disekitar turut bermigrasi.

Eksudat yang terbentuk mempunyai peranan penting di dalam migrasi, mitosis,

dan deferensiasi sel-sel tersebut. Hal ini disebabkan di dalam eksudat terdapat

senyawa hyaluronat dan fibronectin yang merangsang migrasi dan proliferasi sel.

Pada tahap ini pula lingkungan disekitar fraktur bersifat asam yang mempengaruhi

aktivitas sel-sel di dalamnya. Tekanan oksigen di tempat hematoma pun rendah

sedangkan aliran darahnya (blood flow) menurun. Keadaan relatif hipoksia

tersebut baik bagi pembentukan tulang seperti yang telah dibuktikan secara

invitro.

Mediator-mediator kimiawi yang berperanan dalam proses inflamasi tersebut

merupakan sitokin, zat morfogenik dan zat-zat eikosanoid seperti Prostaglandin

(PGE2). Sitokin yang dilepaskan oleh trombosit yang berada di dalam bekuan

darah tersebut adalah Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Transforming

Growth Factor β (TGF-β) yang berfungsi untuk merangsang sel mesenkim pada

periosteum dan belum berdeferensiasi untuk berdeferensiasi menjadi sel-sel

fibroblast, osteoblast dan chondrocyte. TGF- beta membentuk pula jenis cytokine

lainnya yang bersifat osteokonduktif dan osteoindusif yaitu Bone Morphogenic

Page 60: BONE HEALING BIOMOL.docx

Protein (BMP) dan Osteogenic Protein-1 (OP-1) yang berfungsi mempercepat

proses penyembuhan tulang. BMP adalah non-collagenous glikoprotein yang

berada di dalam tulang dan berfungsi menstimulasi sel mesenkim untuk

berdeferensiasi menjadi osteoblast. Deferensiasi tersebut dirangsang pula oleh

berbagai jenis mediator juga dilepaskan oleh sel-sel inflamasi yang berkumpul

disekitar jaringan hematoma tersebut. Diantara mediator-mediator tersebut adalah

“cytokine interleukin-1. Mediator ini mempunyai efek sistemik maupun lokal.

Efek sistemik adalah produksi reaktan pada fase akut di hepar, peninggian laju

endap darah, febris melalui “ mid brain”, resorbsi tulang, & produksi serta migrasi

limfosit ke tempat trauma. Efek lokalnya adalah atrofi otot, peningkatan sekresi

prostaglandin ( PGE2) dari sel-sel otot, peningkatan kecepatan mitosis di sumsum

tulang dan thymus setelah fraktur dan trauma jaringan lunak, dan peningkatan

jumlah osteoclast pada metafisis yang tidak rusak sesudah suatu fraktur. TGF-beta

terus dihasilkan osteoblast dan chondrocyte selama proses penyembuhan tulang

berlangsung.

Prostaglandin (PGE2) dihasilkan oleh tulang fraktur dan jaringan otot di

sekitarnya. Prostaglandin meningkatkan pembentukan tulang melalui pelepasan “

Cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP), cGMP, dan growth faktor yang

mengatur proses resorbsi dan deposisi tulang pada remodelling. Salah satu growth

factor yang dirangsangnya adalah TGF-beta yang berfungsi menginduksi

pembentukan jaringan granulasi. Prostaglandin merangsang migrasi sel dan

pembentukan pembuluh darah.

Insulin growth factor (IGF) pun dirangsang produksinya oleh prostaglandin.

IGF berfungsi menstimuli proliferasi sel-sel tulang dan matriks kartilago.

Produksi prostaglandin pada tulang dihambat obat NSAID indomethacin.

Pemberian obat ini menyebabkan kallus terbentuk lemah. Namun demikian,

ibuprofen satu jenis lain tidak berpengaruh terhadap sintesa prostaglandin.

Hematom diduga pula berfungsi sebagai media atau ruang yang dibentuk oleh

spasme dan kontraktur jaringan sekitar fraktur sehingga nantinya callus akan

menempati tempat tersebut. Ukuran besar hematom menentukan pula ukuran

Page 61: BONE HEALING BIOMOL.docx

callus yang terbentuk, disamping faktor stabiliti ujung fragmen . Reaksi inflamasi

ini akan berlangsung dalam waktu antara 4 hari sampai satu minggu. (Kiki

Lukman)

II.7.1.2. Fase Angiogenesis dan pembentukan kartilago

Selama 7-10 hari pertama penyembuhan fraktur, gambaran histologis

menunjukkan pembentukan jaringan ikat termasuk kartilago dan kapiler baru dari

pembuluh yang sudah ada sebelumnya di dekat periosteum dan jaringan lunak

eksternal.

Page 62: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 6 Tahapan penyembuhan patah tulang (dikutip dari

Netter)

Page 63: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.7.1.3. Fase Kalsifikasi kartilago

Pada pertengahan minggu kedua fracture healing , banyak kartilago

terhampar di fraktur. Dan jaringan chondroid ini mengawali persiapan

biokimiawi untuk mengalami kalsifikasi. Kalus dapat dijumpai dalam dua tipe,

yaitu : kalus lunak dimana proses osifikasi endokondral berlangsung. Dan kalus

keras, dimana berlangsung osifikasi intramembran

II.7.1. 4 Fase Penghilangan kartilago dan pembentukan tulang

Pada fase ini terbentuk woven bone baik secara langsung dari jaringan

mesenkim (intramembran) maupun melalui fase intermediate dari kartilago (Rute

Endochondral atau chondroid).

Gambar 13. 9 hari sesudah fraktur: Ossifikasi intramembranous terjadi dibawah

periosteum yg terangkat , sedangkan chondrogenesis terutama pada daerah lokasi fraktur

(dikutip dari Yasui)

Page 64: BONE HEALING BIOMOL.docx

JARINGAN GRANULASI

Setelah inflamasi selesai pada hematom, maka selanjutnya akan terbentuk

jaringan granulasi. Bersamaan dengan tahap ini, sel nekrotik dan eksudat akan

diresorpsi dan akan diganti oleh sel osteoprogenitor yang berdeferensiasi seperti

sel-sel fibroblast, fibrocyte, sel-sel mononuklear dan endotel pembuluh darah

kapiler. Jaringan granulasi lebih kuat dan kaku dari pada hematoma. Jaringan

granulasi dapat menahan pemanjangan sebanyak dua kali panjangnya dan

kekuatan maksimalnya adalah 0.1 N-m/mm2 sebelum menjadi ruptur. Sedangkan

modulus elastisitasnya adalah E=0.05-Nm/mm

Pada tahap ini proses neovaskularisasi berlangsung dg bantuan “angiogenetic

factor “ Sel endotel pembuluh darah di daerah fraktur maupun jaringan otot dan

lunak sekitarnya akan mengalami penonjolan sitoplasma sehingga terbentuk

pembuluh darah baru yang dengan cara migrasi dan reduplikasi. Pembuluh darah

yang terbentuk ini berjalan paralel satu sama lainnya dan tegak lurus terhadap

fraktur. Pada fase awal neovaskularisasi tersebut lebih banyak terdapat disekitar

pembuluh darah periosteum, sedangkan pada fase selanjutnya pembuluh darah

arteri nutricia dari medulla lebih memegang peranan penting. Fibroblast growth

factor ( FGF ) adalah mediator yang terpenting pada proses angiogenesis

penyembuhan fraktur tulang dan dihasilkan oleh makrofag. Apabila fraktur yang

terjadi adalah fraktur yang direk dan disertai kerusakan jaringan lunak serta otot

yang luas, maka pembentukan neovaskularisasi tersebut akan terganggu sehingga

dapat terjadi delayed atau non union pada penyembuhan fraktur tulang.

Sedangkan bila frakturnya disebabkan oleh trauma indirek, kerusakan jaringan

lunak yang ditimbulkan tidak masif sehingga pembuluh darah dan sel

osteoprogenitor akan tumbuh dengan baik. FGF ini juga pada fase selanjutnya

akan dihasilkan oleh osteoblast & chondrocyte.

Page 65: BONE HEALING BIOMOL.docx

Salah satu protein yang terdapat di dalam pembuluh darah yaitu Laminin, juga

akan meningkat di sekitar jaringan granulasi. Protein ini berperanan di dalam

pembentukan granulasi. Kemudian osteoclast pun mulai dengan aktif meresorpsi

sel-sel yang nekrotik. Proses resorbsi ini banyak dipengaruhi oleh prostaglandin

dengan cara meningkatkan aktivitas osteoklas dan penambahan jumlah sel-sel

osteoklas.

JARINGAN IKAT

Proses penyembuhan atau regenerasi tulang berlangsung terus dan jaringan

granulasi akan mengalami transformasi menjadi jaringan ikat yang terdiri dari

serabut kolagen. Jaringan ikat ini akan lebih kuat lagi dibandingkan jaringan

granulasi dan kekuatannya bervariasi tergantung kepada jenis jaringan ikatnya.

Kekuatan tegangan (tensile strength) bervariasi diantara 2 dan 60 N-m/mm2 dan

kekuatan perubahan panjang sampai dengan ruptur diantara 5% dan 17%.

Fase ini dikenal sebagai Fase Mesenkimal karena sel yang dominan pada

tahapan ini adalah sel fibroblast, chondroblast dan makrofag. Chondrocyte yang

pertama kali terbentuk adalah yang terletak di dekat tulang kortikal dan berasal

dari diferensiasi ssel mesenkim yang berasal dari lapisan periosteum. Serabut

kolagen yang disintesa adalah kolagen tipe I dan tipe II. Sedangkan fibroblast

mensintesa serabut kolagen tipe III dan tipe V yang didapatkan pada daerah

jaringan ikat yang bersama dengan pembuluh darah. Pada tahap ini serabut

kolagen tipe I yang dominan. Disamping kolagen jar ini juga tdd matriks yg

meliputi glycosaminoglycans & proteoglycans.

Pada fase ini kadar alkali phospatase dan protein spesifik pada tulang akan

terus meningkat. Protein tulang yang spesifik ini meliputi proteoglycan core

protein, kolagen tipe II, bone Gla protein dan osteocalcin. Kadar air dan lipid

berada dalam konsentrasi tinggi pada stadium ini.

Page 66: BONE HEALING BIOMOL.docx

JARINGAN FIBROKARTILAGO

Secara biomolekuler merupakan kelanjutan dari fase mesenkimal yaitu fase

chondroid dan chondroid-osteoid. Setelah jaringan ikat terbentuk maka secara

bertahap sel-sel mesenkim yang telah berdiferensiasi berubah menjadi

chondroblast yang kemudian mendeposisi matriks kolagen dan berubah menjadi

chondrocyte yang merupakan sel yang dominan di sekitar fraktur maupun lapisan

kambium periosteum. Serabut kolagen yang dominan pada tahap ini adalah

kolagen tipe II dan IX. Kolagen tipe II akan dideposisi pada area kartilago yang

telah matur, sedangkan tipe IX berfungsi menstabilisasi serabut-serabut kolagen

II. Hexosamine, hydroxyproline dan hydroxylisine mencapai puncak

konsentrasinya pada fase ini, yang kemudian akan berkurang pada fase

selanjutnya. Sedangkan kadar mineral mulai meningkat pula. Dengan

terbentuknya jaringan kolagen yang matur dan mulai terbentuknya sel-sel osteoid

pada fase chondroid-osteoid yang mengikuti fase chondroid, maka pada daerah

fraktur mulai terbentuk jaringan kallus yang dapat dibagi menjadi soft callus dan

hard callus. Bersamaan dengan itu pula kadar proteoglycans pada matriks

ekstraseluler akan meningkat dan terdiri dari dua jenis yatu dermatan sulfate oleh

fibroblast dan chondroitin 4-sulfate selama minggu kedua oleh sel-sel

chondrocyte. Jaringan ini dapat menahan gaya kompresi dan mulai mempunyai

gaya tegangan (tension) , kekuatan tegangan (tensile strength) jaringan ini adalah

4 – 19 N-m/mm2 dan modulus elastisitasnya adalah antara 20 – 800 N-m/mm2.

Sedangkan daya pemanjangnya terhadap ruptur adalah 10% dan 12,8% yaitu

hampir sama dengan jaringan ikat.

Kalsium yang mulai terdapat di dalam fraktur callus ternyata banyak ditemukan

pada mitochondria sel-sel chondrocyte. Sel-sel ini menjadi reservoir kalsium dan

sejalan dengan dimulainya proses mineralisasi kartilago kalsium secara bertahap

akan dilepaskan oleh mitokondria. Kalsifikasi ini dimulai diantara dan pada

vesikel matriks, serabut kolagen, dan agregat proteoglycans yang mulai kolaps

atau terpisah (disagregasi).

Page 67: BONE HEALING BIOMOL.docx

Soft callus terbentuk pada daerah sentral inflamasi yaitu disekitar medulla dan

daerah interfragmen fraktur dan jaringan kartilago merupakan bagian lebih

dominan. Daerah-daerah ini memiliki tekanan oksigen yang rendah. Tulang

selanjutnya pada bagian ini akan terbentuk melalui proses ossifikasi

endochondral. Pada proses ini sel-sel mesenkim yang telah bermigrasi dari

jaringan lunak sekitar fraktur mengalami deferensiasi menjadi sel-sel chondroid

dan sel-sel ini dikenal sebagai inducible progenitor cells (IOPC). Di sini akan

terbentuk kartilago jenis kartilago hyalin. Kemudian pada saat proses mineralisasi

berlangsung maka akan terbentuk woven bone (tulang immatur), yang selanjutnya

akan mengalami remodelling menjadi lamellar bine. Perubahan tersebut sangat

dipengaruhi oleh faktor-faktor mekanik, listrik dan humoral serta interaksi antar

molekul yang sangat pula menentukan. Stabilitas fragmen fraktur adalah faktor

mekanik yang sangat mempengaruhi jumlah kalus yang terbentuk.

Hard callus akan tebentuk sebagai respon kalus primer yaitu dengan proliferasi

sel-sel osteoprogenitor didaerah periosteum dan sumsum tulang dan sel-sel

tersebut dikenal dengan nama Determined Osteoprogenitor Cells (DOPC). Sel-sel

ini secara langsung membentuk ossifikasi intramembranosa dan tulang yang

terbentuk berupa mineralized bone trabeculae.

Bila callus yang terbentuk sangat kurang atau tidak terbentuk sama sekali maka

proses penyembuhan tulang akan gagal.

Pada proses pembentukan kalus enzim alkaline phospatase, kolagen tipe II dan

protein spesifik tulang akan terus meningkat konsentrasinya. Agar terbentuk

matriks protein pada kalus fraktur tersebut maka chondrocyte dan osteoblast harus

mengaktifkan gen-gen protein tersebut. Pengaturan ekspresi gen-gen pada sel-sel

tersebut sangat menentukan proses penyembuhan tulang. Proses chondrogenesis,

ossifikasi endochondral, dan ossifikasi intramembranisa pada kallus fraktur

ditentukan oleh ekspresi gen-gen yang dipengaruhi oleh adanya mediator-

mediator lokal, dan variasi lingkungan mikro, termasuk stres. Kompresi

menghambat ekspresi gen untuk pembentukan jaringan ikat. Gaya robekan (shear

force) meingkatkan kalsifikasi pada jaringan fibrokolagen dan stress hidrostatik

Page 68: BONE HEALING BIOMOL.docx

yang intermiten mengurangi proses tersebut. Mediator lokal yang berpengaruh

adalah acidic fibroblast growth factor (FGF), basic FGF, dan TGF-β yang

berfungsi untuk menstimulasi proliferasi chondrocyte, pembentukan kartilago,

proliferasi osteoblast dan sintesa tulang. Sintesa TGF-B juga berhubungan dengan

hipertrofi kartilago dna kalsifikasi pada ossifikasi endochondral. Pada keadaan

tekanan oksigen yang rendah akan terbentuk kartilago yang diduga disebabkan

oleh jauhnya letak pembuluh darah, sedangkan pada tekanan yang lebih tinggi

jaringan tulang akan terbentuk.

Beberapa growth factor lainnya juga ikut berperanan di dalam pembentukan

kallus dan inisiasi mineralisasi pada kalus fraktur. Collagenase, gelatinase dan

stomelysin adalah enzim yang menguraikan protein menjadi komponen matriks

ekstraseluler pada kalus dan berfungsi menjadi komponen matriks ekstraseluler

pada kalus dan berfungsi di dalam mempersiapkan proses mineralisasi.

Interleukin-I juga mengatur penghancuran kalus fraktur dan merangsang

pembentukan kalus yang terkalsifikasi. Prostaglandin yang walaupun merangsang

aktivitas osteoclast, berperanan di dalam proses ossifikasi selanjutnya, karena

resorpsi tulang adalah prekusor pembentukan tulang baru. BMP (bone

morphogenic protein) seperti misalnya BMP-3 atau osteogenin, berfungsi

mengubah fenotipe sel mesenkim menjadi osteoblast. Insuline-like growth factor-

II (IGF-II) adalah rantai tunggal polipeptida yang berfungsi didalam menstimulasi

proliferasi sel-sel tulang dan matriks kartilago. Produksi IGF-II distimulasi oleh

hormon parathyroid dan 1,25 dihidroksi vitamin D3

Sifat biomekanik kalus fraktur tergantung kepada materi kallus yang terbentuk.

Setelah soft calus terbentuk, gambaran radiologis kalus eksternal adalah prediktor

yang buruk bagi kekuatan kallus dan tidak mencerminkan jumlah komponen

kimiawi kallus. Perbaikan kekuatan dan kekakuan tulang yang fraktur ditentukan

oleh jumlah tulang yang terbentuk yang menjembatani fragmen tulang, bukan

oleh kalus yang terbentuk. Kekuatan kallus berhubungan dengan kadar kalsium

yang terdapat didalamnya. Kekuatan tegangan (tensile strength) kallus

berhubungan dengan rasio kalus dengan area tulang kortikal. Gerakan

interfragmen sangat berpengaruh terhadap penyembuhan tulang. Gerakan

Page 69: BONE HEALING BIOMOL.docx

interfragmen akan semakin berkurang apabila penyembuhan berlangsung dengan

baik. Apabila stabilitas mekanis cukup baik dan ujung-ujung fragmen menempel

maka soft callus yang terbentuk akan minimal, namun hard callus yang tipis akan

cepat diganti oleh proses pembentukan sistem Haversian (Ossifikasi

Endochondral) yang cepat. Sebaliknya bila immobilisasi antar fragmen inadekuat,

maka akan terbentuk “Extuberant Cartilaginous Callus”. Apalagi jika keadaan ini

disertai juga dengan jarak antar fragmen yang jauh, maka dapat terjadi “non

union” karena jaringan fibrosa yang persisten atau kallus yang tidak membentuk

kallus yang osteogenik.

PROSES MINERALISASI DAN OSSIFIKASI

Fase berikutnya adalah Fase Osteogenik yaitu fase kallus fraktur mengalami

mineralisasi. Proses ini dimulai pada minggu ke III setelah fraktur terjadi, yaitu

dengan dimulai dilepaskannya kalsium oleh mitokondria dan mulai berkurangnya

proteoglycans beserta agregat-agregatnya.

Proses mineralisasi kallus fraktur berlangsung dalam suatu urutan berbagai

aktivitas sel. Sel-sel chondrocyter akan mensintesa serabut kolagen tipe-I yang

mempunyai suatu suang yang disebut hole zone dan membuat kondisi yang akan

mempromosikan deposisi kristal kalsium hidroksiapatit diantara serabut-serabut

kolagen. Proses ini memerlukan dua fungsi sel. Yang pertama adalah

menghilangkan matriks fibrokartilaginous callus dan tingginya konsentrasi

proteoglycans yang menghambat mineralisasi. Untuk ini sel-sel chondrocyte akan

mensekresikan “Neutral Proteoglycanses” yang akan mendegradasi molekul-

molekul proteoglycans pada saat mineralisasi. Cara yang kedua setelah sel

mempersiapkan matriks untuk mineralisasi, chondrocyte dan selanjutnya

osteoblast akan melepaskan “prepackaged” kompleks kalsium fosfat ke dalam

matriks dengan jalan melepaskan kuncup-kuncup vesikel matriks dari membran

sel. Vesikel-vesikel tersebut akan membawa “neutral protease: yang terdiri dari

Endopeptidase, Alanyl Β-Napthylamidase, Serta Aminipeptidase Dan Enzim

“Alkaline Phospatase” yang akan mendegradasi matriks yang kaya proteoglycans

Page 70: BONE HEALING BIOMOL.docx

dan menghidrolisa ATP dan Ester Fosfat yang kaya energi untuk menyediakan ion

fosfat bagi pengendapan kalsium. Bersamaan dengan mineralisasi kallus, aktivitas

kedua enzim tersebut akan meningkat.

Selama proses mneralisasi berlangsung, ujung-ujung fragmen tulang secara

berangsur-angsur menjadi diselimuti oleh massa kallus yang fusiform yang berisi

“woven bone” yang terus meningkat. Semakin banyak mineral yang telah

dideposisi, semakin keras pula kalus yang terbentuk. Stabilitas fragmen fraktur

terus meningkat dan clinical union terjadi, yaitu bagian yang fraktur menjadi tidak

nyeri lagi dan tampak tulang yang menghubungkan fragmen-fragmen fraktur

secara radiologis. Meskipun demikian proses penyembuhan belum selesai karena

bagian ini masih lebih lemah dibandingkan tulang yang normal. Kekuatan yang

sama dengan tulang normal akan tercapai setelah proses remodelling berlangsung.

Page 71: BONE HEALING BIOMOL.docx

PROSES REMODELLING

Page 72: BONE HEALING BIOMOL.docx

Pada tahap akhir penyembuhan terbentuk lamellar bone dari woven bone yang

sudah terbentuk pada fase sebelumnya, disertai dengan resorpsi kalus yang tidak

diperlukan. Proses remodelling ini berlangsung bertahun-tahun, lama setelah

pasien memperoleh kembali fungsi yang normal dan secara radiologis sudah

nampak union yang lengkap dan terjadi pada periosteum, endosteum, tulang

kortikal dan trabekulae.

Pergantian “woven bone” oleh lamellar bone” tdd proses resorpsi osteoclastic

pada trabecula tulang yang berlebihan dan lokasi yang tidak benar dan

pembentukan tulang sesuai dengan garis gaya yang bekerja pada tulang oleh

osteoblast pada daerah yang telah diresorpsi. Di samping itu, kanal medulla

terbentuk kembali. Selanjutnya osteoblast akan tertanam di dalam matriks menjadi

osteocyte. Bone modelling unit (BMU) adalah satu grup sel-sel yang saling terkait

dan berpartisipasi di dalam remodelling pada suatu area tulang tertentu melalui

aktivitas sel yang terdiri dari aktivasi, resorpsi, dan formasi.

Stabilitas mekanik yang dicapai pada fase ini semakin meningkat. Progresifitas

stabilitas bagian fraktur ini dapat dilukiskan dalam empat stadium. Selama

stadium I, tulang yang mengalami penyembuhan dan dikenakan gaya torsi, akan

rusak melalui garis fraktur dengan kekakuan yang rendah (low stiffness) dan

berbentuk seperti karet (rubbery pattern). Pada stadium II, tulang akan rusak

melalui daerah fraktur dengan kekakuan yang tinggi (high stiffness) dan

berbentuk seperti jaringan yang keras (hard tissue pattern). Pada stadium III,

tulang akan rusak melalui bagian fraktur dan sebagian pada tulang yang intak

sebelumnya dengan kekakuan yang tinggi (high stiffness) dan berbentuk jaringan

keras (hard tissue pattern). Selama stadium IV, bagian yang mengalami kerusakan

tidak berhubungan lokasi fraktur dan terjadi pada bentuk yang sangat kaku (high

stiffness pattern), yang menunjukkan bahwa remodelling telah selesai yang diukur

pada restorasi kekuatan asal mekanisnya.

Bebagai faktor mempengaruhi proses remodelling ini. Rangsang listrik yang

disebabkan oleh adanya stres akibat pembebanan titik berat badan tubuh yang

mengikuti hukum Wolf, menyebabkan proses osteoblastik pada bagian yang

Page 73: BONE HEALING BIOMOL.docx

dengan muatan listrik negatif dan osteoclastik pada bagian dengan muatan listrik

yang positif. Selain rangsang listrik dan mekanik, volume tulang yang terbentuk

juga dipengaruhi oleh keseimbangan antara resorpsi dan deposisi tulang yang

diatur oleh kontrol sistemik melalui hormon parathyroid yang mengatur

keseimbangan kalsium dan fosfat dan faktor lokal yaitu “growth factor”.

Sedangkan faktor lokal yang berperanan adalah Insuline-like Growth Factor II

(IGF II), Bone Morphogenic Protein (BMP), dan prostaglandin

TAHAPAN PENYEMBUHAN TULANG

Tahap penyembuhan secara klinis, proses biomolekuler dan kronologis dapat

dilihat pada tabel 1

Tabel 1. Tahapan Penyembuhan Tulang

Stadium Durasi (lamanya) Proses yang terjadi

Stadium impak (stage of

impact)

Beberapa detik energi diserap

“comminution” periosteal

strippng, soft tissue

injury.

Stadium inflamasi (stage

of inflammation)

1-2 minggu Sel-sel inflamasi tertarik

oleh hematoma, sitokin

dilepaskan utk

merangsang sel

mesenkim.

Stadium kallus lunak

(stage of soft callus)

Beberapa minggu –

bulan

Terbentuk jaringan

granulasi, tulang yg

nekrosis diresorpsi,

proliferasi osteoblast di

perifer dan pembentukan

kartilago disentral.

Stadium kallus keras

(stage of hard callus)

Beberapa minggu –

bulan

Kalsifikasi kartilago,

berta hap diganti oleh

pembentukan tulang,

Page 74: BONE HEALING BIOMOL.docx

“clinical union” terjadi

tulang menuju bentuk

normal karena faktor

stress mekanik, medula

terbentuk kembali

Stadium remodeling

(remodelling stage)

Beberapa bulan – tahun

PENYEMBUHAN FRAKTUR TULANG DENGAN STABILISASI YANG

RIGID

Apabila pada fraktur tulang dilakukan stabilisasi yang rigid dan kontak di antara

ujung-ujung fragmen fraktur meliputi seluruh permukaan fraktur, maka kallus

tidak akan terbentuk. Berbeda dengan penyembuhan yang melalui pembentukan

Page 75: BONE HEALING BIOMOL.docx

kallus terlebih dahulu maka penyembuhan jenis ini dikenal sebagai penyembuhan

fraktur primer. Sedangkan penyembuhan yang melalui pembentukan kallus

dikenal sebagai penyembuhan fraktur tulang sekunder.

Schenk dan Willnegger menggambarkan dua tahap penyembuhan fraktur primer,

yaitu Gap Healing (penyembuhan jarak antar fragmen) dan Haversian

Remodelling (pembentukan sistem Haversian). Syarat bagi terbentuknya proses

penyembuhan ini adalah reduksi yang benar, fiksasi yang stabil dan suplai

pembuluh darah yang adekuat. Sampai pada keadaan tertentu tahapan-tahapan ini

menunjukkan fase penyembuhan dan remodelling fraktur yang tidak distabilisasi

dengan rigid. Mereka mendapatkan pada compression plating yang menunjukkan

tidak semua ujung tulang kortikal saling berhubungan, sehingga meninggalkan

jarak dalam berbagai ukuran dan oleh karena itu mekanisme, struktur dan

kecepatan pembentukan tulang bergantung kepada besarnya jarak tersebut.

Apabila terdapat kontak hubungan langsung diantaranya, maka lamellar bone

akan langsung terbentuk sepanjang garis fraktur, sejajar dengan aksis panjang

tulang dengan cara menghasilkan osteon. Di sini osteoclast akan memotong dan

menyebrangi garis fraktur, sedangkan osteoblast sesudahnya akan mendeposisi

tulang yang baru serta pembuluh darah akan menyertai mendeposisi tulang yang

baru serta pembuluh darah akan menyertai osteoblast tersebut. Matriks tulang

yang baru terbentuk tersebut menyelimuti osteosit dan pembuluh darah sehingga

membentuk sistem Haversi atau disebut osteon primer. Keseluruhan proses ini

disebut Contact Healing dan dimulai pada minggu ke-4 sesudah fraktur.

Pada jarak yang kecil yaitu antara 150-200 μm atau kira-kira sebesar diameter luar

osteon, sel-sel akan membentuk Lamellar Bone secara tegak lurus pada sumbu

tulang. Proses ini akan berlangsung pada minggu ke empat. Pada jarak yang lebih

besar, yaitu antara 200μm sampai 1 mm, sel-sel akan mengisi defek tersebut

dengan Woven Bone. Sesudah terjadi gap healing tersebut pembentukan sistem

haversian akan dimulai dan akan membentuk anatomi korteks yang normal.

Bagian kerucut pemotong Cutting Cones yang terdiri dari osteoclast beserta

pembuluh darahnya mendeposisi lamellar bone dan membentuk anatomi tulang

kortikal yang normal.

Page 76: BONE HEALING BIOMOL.docx
Page 77: BONE HEALING BIOMOL.docx

Haversian Remodelling ini akan mengikuti jalur pembuluh darah yang nekrotik

dan juga memotong bagian yang telah mengalami neovaskularisasi. Apabila

segmen tulang kortikal yang nekrotik cukup besar, gap healing dengan cara

pembentukan osteon akan berlangsung, namun dalam kecepatan yang lebih

lambat dan area tulang kortikal yang nekrotik tidak akan mengalami remodelling

dalam jangka waktu lama.

Perren dan kawan-kawan menemukan bahwa kompresi pada fraktur akan

mengeliminasi proses resorbsi ujung-ujung tulang kortikal seperti yang terlihat

pada penyembuhan yang normal. Proses resorbsi ini berhubungan dengan micro-

motion (gerak mikro) dan regangan pada daerah fraktur. Dengan demikian mereka

berhasil mendemonstrasikan pentingnya stabilitas untuk pembentukan primer

tulang. Apabila stabilitas tidak dipertahankan, maka gerakan mikro tersebut akan

merangsang resorbsi oleh osteoklas dan menghambat Contact Healing dan Gap

Healing. Compression plating yang berhasil dan disertai dengan friksi dan

preloading akan menghilangkan gerakan mikro dan regangan. Meskipun

demikian gerakan antar fragmen yang sedikit dapat menguntungkan karena akan

mempercepat dan memperkuat union.

Terdapat dua teori remodelling pada penggunaan plate dan screw, yaitu teori

gangguan pada vaskularisasi dan perlindungan terhadap stres. Adanya proses

revaskularisasi pada pembentukan osteon sekunder dan stres yang disebabkan

plating dan screw menyebabkan porositas pada tulang kortikal dan dinding

korteks yang tipis, sehingga memudahkan terjadinya refraktur setelah implan

dicabut. Oleh karena itu jarak pemasangan plating dan screw harus seoptimal

mungkin sehingga tidak merusak pembuluh darah medulla tulang.

Page 78: BONE HEALING BIOMOL.docx

Pada penggunaan jenis fiksasi lain yaitu Intramedullary Nailing ataupun fiksasi

eksterna, proses yang terjadi juga dapat secara pembentukan osteon primer

maupun sekunder setelah melalui pembentukan callus. Pada Intramedullary

Nailing, pertumbuhan periosteal callus yang menonjol berbeda dengan plating

yang endosteal callus-nya yang lebih utama. Demikian pula pada pemakaian

fiksasi eksterna. Fiksasi eksterna biasanya kurang rigid dibandingkan dengan

plating, sehingga pembentukan callus dapat terjadi melalui periosteal callus.

Rigiditas komposit yang digunakan untuk memfiksasi sangat menentukan proses

union pada penyembuhan fraktur. Pin loosening dapat terjadi apabila fiksasi

kurang rigid dan terjadi pergerakan pada jarak fragmen-fragmen fraktur.

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENYEMBUHAN

FRAKTUR

Berbagai faktor lokal, sistemik, dan lingkungan eksternal mempengaruhi proses

penyembuhan fraktur. Faktor-faktor lokal yang berpengaruh adalah kerusakan

yang luas pada tulang dan jaringan lunak di sekitar fraktur, terputusnya suplai

pembuluh darah, terdapatnya imposisi jaringan lunak di antara fragmen fraktur,

immobilisasi dan reduksi yang inadekuat, adanya infeksi atau proses keganasan,

dan tulang yang nekrotik akibat avaskularitas, radiasi, trauma panas dan kimiawi,

atau infeksi. Faktor-faktor sistemik yang berpengaruh adalah umur, hormon,

aktivitas fungsional, fungsi saraf dan nutrisi.

Faktor mekanis juga mempengaruhi penyembuhan fraktur. Apabila kompresi

yang diberikan pada tulang terlalu kuat maka sel-sel tulang akan nekrosis. Juga

stres yang inadekuat di antara fragmen-fragmen fraktur akan gagal menimbulkan

respon osteogenik. Kompresi sirkuler pada pemakaian weight bearing cast atau

Page 79: BONE HEALING BIOMOL.docx

cast brace akan menguntungkan jika digunakan dengan cara dan waktu yang

tepat.

Bila jaringan tulang tidak terbentuk pada garis fraktur atau terbentuk tidak sesuai

dengan waktu yang diharapkan maka dapat terjadi non-union atau delayed union.

Fraktur mengalami non-union bila belum terjadi jaringan tulang sampai dengan 6-

8 bulan setelah trauma. Sedangkan delayed union bila jaringan tulang belum

terbentuk setelah 3-9 bulan. Secara patologis, pada non-union didapatkan

penghubung jaringan lunak yang terdiri dari kartilago, jaringan ikat, atau

keduanya, tanpa disertai cairan. Fibrous union akan sulit sembuh dan biasanya

membutuhkan bone grafting, sedangkan hypertrophic non union yang didominasi

oleh fibrokartilago hanya membutuhkan stabilisasi.

Page 80: BONE HEALING BIOMOL.docx

II.7.1.5. Fase Remodelling tulang

Woven bone dilakukan remodeling menjadi tulang lamellar yang lebih

kuat melalui kerjasama antara resorbsi tulang oleh osteoklast dan pembentukan

tulang oleh osteoblast . Resorpsi tulang terjadi akibat jumlah dan aktivitas

osteoklas yang lebih tinggi dibandingkan osteoblas.

Hormon, SitokinProinflamatori dan PGE2 (prostaglandin E2)

menstimulasi pembentukan osteoklas langsung maupun melalui RANKL

(Receptor Activator Of Nuclear Factor K Β Ligand), sehingga terjadi

differensiasi dan fusi “prekursor osteoklas” menjadi osteoklas.

Sitokin proinflamatori dan PGE2 juga mampu menghambat pembentukan

OPG (osteoprotegerin) yang berfungsi untuk menghambat pembentukan

osteoklas. RANKL dan OPG merupakan sel yang berperan pada survival dan

apoptosis osteoklas dan osteoblas.(Isaksson)

Page 81: BONE HEALING BIOMOL.docx

RANKL dan OPG berperan pada survival dan apotosis osteoklas. Reseptor

RANKL adalah RANK, kontak antara osteoblas atau sel stromal dan progenitor

osteoklas menyebabkan interaksi antara RANKL dengan RANK yang berperan

penting pada pembentukan dan aktivasi osteoklas. Osteoblas dan sel stromal juga

memproduksi OPG yang akan mengikat RANKL. Ikatan OPG dan RANKL

menghambat ikatan antara RANKL dengan RANK, sehingga tidak terjadi

pembentukan Osteoklast (Barnes, Hasegawa)

Pada kondisi patologis, sitokin proinflamatori dan prostaglandin dapat

meningkatkan osteoklastogenesis dengan cara memproduksi sekresi M-CSF bebas

atau yang terikat pada membran sel dan RANKL. Sitokin proinflamatori dan

PGE2 menstimulasi peningkatan produksi RANKL oleh osteoblas dan menekan

produksi OPG. Sitokin proinflamatori seperti interleukin (IL-1 & IL-6) dan TNF-

α (Tumor Necrosis Factor-Α) berperan dalam diferensiasi dan aktivasi osteoklas,

sedangkan prostaglandin bekerja melalui metabolit prostaglandin yang secara

aktif ditranspor menuju sel untuk selanjutnya mengatur fungsi sel. Selain itu,

prostaglandin berikatan dengan reseptor yang menginduksi transduksi sinyal dan

Page 82: BONE HEALING BIOMOL.docx

selanjutnya mengatur fungsi sel PGE2 menginduksi secara intensif terjadinya

resorpsi tulang.

Gambar 8. Peran sitokin pada patah tulang dan pembentukan osteoklas.

Bone Repair Sebagai Proses Regenerasi

Proses morfogenesis tulang dimulai lagi pada jaringan tertentu sebagai

akibat trauma. Fraktur healing dan bone repair merupakan suatu proses yang unik

dari proses regenerasi jaringan post natal yang dipercayai sebagai gambaran

ontologi yang terjadi selama perkembangan embriologi tulang Memang banyak

proses perkembangan dan gen yang secara sempurna diekspresikan dalam stem

sel embrionik selama permulaan dan aktivasi siklus morfogenetik dalam

perkembangan tulang juga diekspresikan dalam jaringan callus dari fraktur. Pada

umumnya dipercayai bahwa garis besar dari proses ontologi selama fraktur

healing yang memungkinkan tulang dapat sembuh tanpa ada pertumbuhah

jaringan scar dan akhirnya merangsang regenerasi kerusakan jaringan sampai

mendekati struktur sebelum trauma. Hal ini berbeda dengan penyembuhan

jaringan lunak, dimana penyembuhan disertai dengan pembentukan jaringan

Page 83: BONE HEALING BIOMOL.docx

fibroblas. Diantara jaringan-jaringan yang saling mempengaruhi (vascular,

hematopoietic, tulang, saraf) penting untuk regenerasi tulang tanpa hambatan.

Proses yang benar dari siklus regenerasi ini tergantung dari

keseimbangan antara parakrin, autokrin, dan signal pathway sistemik

(endokrin) dengan komponen-komponen yang tepat yang dibutuhkan stem sel

untuk regenerasi jaringan tulang. Kaskade dari proses ini digambarkan dalam

proses fraktur healing : termasuk fase pembentukan bekuan darah pada daerah

trauma, fase inflamasi, pembentukan callus, pembentukan tulang primer, dan

remodeling tulang sekunder. Sementara proses ini terjadi dalam proses yang

berurutan, secara signifikan dan menggambarkan populasi perubahan sel sebagai

suatu kesatuan dan proses signaling dalam regenerasi jaringan. Pada kondisi

fraktur, ada kerusakan microenvironment tulang normal yang menyebabkan

terjadinya interaksi populasi sel-sel dari cavum medullary (Endosteum) ,

periosteum, dan jaringan otot.

Peranan signaling dan sel-sel dari berbagai jaringan sekitar fraktur ini

serta micro environment jaringan tersebut adalah unik dan berperan pada

keragaman sifat dalam pembentukan jaringan pada fraktur site. Gambaran

histologi dan biologi dari fraktur healing dan sel-sel imun yang umum muncul

pada setiap tahap dari fraktur healing dan tahap-tahap dimana spesifik imun

dihasilkan atau sitokin modifikasi yang dihasilkan bekerja .

Hal ini menarik untuk diketahui bahwa keterlibatan sistem immun dalam

fraktur healing bukan merupakan konsep baru meskipun banyak fokus-fokus awal

berada dalam pengaturan fraktur healing oleh sel-sel imun yang berhubungan

dengan signaling sitokin. Kecuali proses tersebut berhubungan dengan

perkembangan embriologi dan pertumbuhan postnatal yang diatur oleh

ontogenetik dan mekanisme endokrin, Fraktur healing setelah suatu trauma

dimulai secara lokal oleh mekanisme pengaturan yang berhubungan dengan

inflamasi dan respon immun bawaan lahir.

Page 84: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 5: Diagram fase penyembuhan tulang: beberapa jam setelah fraktur maka sel periosteum dan endosteum berproliferasi dan tumbuh dicelah antara tepi patahan tulang dan akan membentuk kalus. Kemudian tumbuh vaskular yg secara cepat diikuti pembentukan tulang. Pada kalus yang matur akan digantikan susunan sel tulang yang terorganisir

Page 85: BONE HEALING BIOMOL.docx
Page 86: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 6. Fase penyembuhan patah tulang dan yang mempengaruhinya (dikutip

dari Lorenzo Osteoimmunologi hal 345 )

Callus terbentuk dari dua proses yang berbeda yang muncul secara

simultan. Periosteum berhubungan dengan ujung fraktur, ekspansi sel-sel

osteoblastik muncul dan woven bone, yang dominan kolagen tipe 1, terkumpul.

Sel-sel ini muncul melalui diferensiasi stem sel mesenkimal (MSC) dari sel-sel

yang direkrut pada area yang terluka. Penelitian memeriksa pensinyalan homing

dari SDF-1 dan afinitasnya untuk CXCR-4 terjadi. Peningkatan uptake

subperiosteal pada saat pembentukan callus, mendukung pendapat bahwa stem sel

direkrut dari jaringan disekitarnya atau secara sistematis ke area yang spesifik.

Proses ini terjadi osifikasi intramembranous secara perifer di proksimal dan

distal didaerah yang berdekatan dengan garis fraktur dan ditandai dengan

perluasan periosteum.

Dalam dua minggu pertama setelah fraktur, mayoritas jaringan baru yang

disintesis terbuat dari proliferasi kondrosit. Secara spasial sel-sel ini muncul

secara langsung pada lokasi fraktur dan menjembatani gap antara ujung fraktur,

dan menutup ruang intrameduler. Sel-sel ini berproliferasi, secara radier

meningkatkan diameter callus. Sel-sel mensekresi kolagen tipe 2 ke daerah

sekitar matriks. Sementara area proliferasi tulang rawan dipenuhi sel-sel imun,

analisis histologis menunjukkan bahwa terdapat sel-sel Th-2 positif dalam

pembentukan callus di daerah granulasi dan pembentukan jaringan fibroblas yang

berdekatan dengan tulang rawan. Kemudian, makrofag terkluster di perifer dalam

pembentukan pulau-pulau tulang rawan, berdekatan daerah osfikasi tulang rawan

dan dimana neovaskularisasi terjadi. Yang menarik, sel-sel Th juga ditemukan

sebagai sebagai tipe sel predominan di area fraktur non-union. Tidak adanya sel

Th di daerah regenerasi tulang, dan adanya sel-sel ini di daerah proliferasi

fibroblastik menunjukkan bahwa sel-sel Th mungkin berperan dalam terjadinya

penyembuhan lambat dari patah tulang

Page 87: BONE HEALING BIOMOL.docx

Bukti keterlibatan langsung sel T dalam kontrol fraktur healing datang dari

penelitian selama 20 tahun yang menunjukkan efek negatif dari deplesi limfosit

pada fraktur healing.

Ketika soft callus dan hard callus semakin bertambah jumlahnya dalam

beberapa minggu setelah fraktur memberikan support dan kekakuan .Area yang

tertutup cartilaginous callus mengalami resorpsi. Resorbsi kartilago tidak bisa

dimulai meskipun kondrosit sudah mengalami maturasi hipertrofik,matrix

kartilago sudah terkalsifikasi dan invasi vaskuler sudah terjadi. Pada akhir fase

endochondral,kondrosit yang terdapat pada matrix kartilago mineral mengalami

apoptosis , matrix diresorbsi oleh spesifik protease dan infiltrasi osteoclast dan

angiogenesis dapat diobservasi pada callus. Hipertrophic chondrosit apoptosis

dimediasi oleh TNF- regulasi aktivasi TNFr1 dan regulasi Fas oleh TNF. Peran

sinergis antara Fas dan Fas ligand menyebabkan mediasi apoptosis kondrosit telah

didemonstrasikan pada tikus menunjukkan autoimun lupus like syndrome, dimana

reseptor Fas mengalami mutasi.

Program apoptosis kondrosit menimbulkan lapisan kalsifikasi matrix,

dimana pembuluh darah mengalami proses invasi. Resorbsi osteoclast dan

produksi osteoblast secara simultan memproduksi kolagen tipe-1 dan matrix

kalsifikasi, kemudian terbentuk initial matrix dari woven bone. Selama periode

ini,tulang baru mengalami mineralisasi diikuti dengan periode waktu yang lama

untuk remodeling jaringan tulang ketika marrow space dan kompartemen

hematopoietic telah muncul dan tulang kembali ke struktur asal. Pada periode

coupled remodeling ini tadi oleh mediasi oleh kelompok percobaan yang tertutup.

Inhibisi lengkap pembentukan osteoclast oleh blokade antibodi RANK reseptor

menyebabkan apoptosis kondrosit lain, atau akan mempengaruhi deposisi tulang

baru pada callus.

Peranan Messenchymal Stem Cell Pada Fungsi Imun

Penyembuhan fraktur dan regenerasi tulang di stimulasi oleh berbagai

macam prosedur pembedahan ortopedi dan juga penggunaan stem cell. Sel ini

telah lama didefinisikan sebagai multipotent stem cell yang memperlihatkan

Page 88: BONE HEALING BIOMOL.docx

sifatnya baik dengan in vivo atau in vitro kondisi percobaan pada seseorang

dengan berbagai jaringan mesenkimal yang berbeda (otot,lemak,krtilago,tendon

dan ligament). MSC sendiri diturunkan dari sel berbagai macam

jaringan,termasuk sumsum tulang, periosteum, otot dan juga dari lemak.

Aktivitas immunomodulatory MSC sangat penting dalam pembentukan

hematopoietic pada marrow space selama regenerasi tulang setelah cedera. MSC

telah menunjukkan interaksi dengan berbagai macam sel imun pada berbagai

tingkat penyembuhan patah tulang.

Pada awalnya,setelah cedera, MSC akan berinteraksi dengan sel NK yang

berperan dengan sel NK yang berperan dalam innate respon imun.Hal ini sangat

menarik bahwa MSC tampak menekan proliferasi dan aktivitas sitotoksik dari sel

NK. MSC juga menunjukkan penghambatan differensiasi monosit dan

hematopoietik ke dalam sel dendritik. Tetapi menstimulasi diferensiasi sel

dendritik berubah menjadi bentuk sel pro ke sel anti inflammatory cytokine

Aktivitas tersebut bersinergi dengan fungsi sel NK dan dendritik untuk

meningkatkan antigen presenting cell dan respon adaptif terhadap kondisi sepsis

setelah trauma. MSC juga memperlihatkan pengaruh langsung terhadap

pertumbuhan sel B dan sel T.

Dalam memahami peranan MSC dan interaksi sel B dan sel T, pada studi

in vitro menunjukkan bahwa MSC dapat menekan proliferasi dan aktivasi kedua

tipe sel. Dalam memahami inhibisi MSC oleh T-cell, tercatat pada

awalnya .Tetapi efek inhibitor MSC pada proliferasi sel B tergantung pada jumlah

MSC, sehingga jumlah MSC yang rendah akan menghambat proses ini,

sebaliknya jumlah yang banyak akan menstimulasi proliferasi sel B. data terbaru

menunjukkan bahwa lyphopoesis B dimediasi oleh Gsα- dependent signaling

pathway pada sel osteoprogenitor, yang dapat konsisten diamati pada less

differentiated MSCs yang direkrut menuju tempat fraktur .

Pada pengamatan fraktur tikus dijumpai bahwa proses penyembuhannya melalui

kalsifikasi enchondral. Lapisan cambium dari periosteum mengalami proliferasi

terjadi proliferasi chondroblast dan Osteoblast, lapisan ini diduga lapisan awal

Page 89: BONE HEALING BIOMOL.docx

pembentukan callus. Prosessus sitoplasmic dari chondrosit yang hipertrofi

membentuk tonjolan vesikel matriks. Aktifitas alkali phosphatase terdeteksi pada

plasma pada chondrosit hipertrofi dan plasma membrane sebelum terjadinya

deposisi mineral. Kalsifikasi terjadi dengan pengendapan Kristal Ca

Hydroxyapatit disekitar matrix didaerah aktifitas Alkali Phospatase Jadi ada

hubungan erat aktifitas Alk P dengan pembentukan callus pada penyembuhan

fraktur (Umraz Khan et al 2000)

II.7. Biomekanika tulang

Fungsi dari tulang adalah menyediakan kekuatan struktural terhadap

penggunaan mekanika. Hal ini berarti bahwa tulang menyediakan kekuatan yang

cukup untuk menjaga beban fisik dari nyeri dan kerusakan. Deformasi tulang

melalui beban mekanik adalah gambaran kompleks. Tergantung tidak hanya pada

struktur tulang tetapi pada aksi beberapa jaringan (sendi,otot, ligamen, dan

tulang). Penelitian terakhir mengusulkan bahwa tulang menggambarkan perilaku

adaptif yang diluar kebiasaan saat menghadapi perubahan lingkungan mekanik,

yang mana sering disebut “plastisitas fenotif”. Sinyal spesifik tergantung tegangan

adalah untuk mengontrol mode adaptif ini dari modelling jaringan tulang.

Mekanisme adaptif termasuk Basic Multicellular Units (BMUs) dari remodelling

tulang. Sementara hormon-hormon membawa sekitar 10% dari perubahan post-

natal dalam kekuatan dan massa tulang, 40% ditentukan efek mekanik. Ini telah

ditunjukan oleh hilangnya massa tulang pada pasien paraplegia (>40%).

Modelling muncul dengan pemisahan pembentukan dan resorpsi dan membentuk

tulang, ketebalan, dan kekuatan tulang atau trabekula dengan menggerakkan

permukaan sekitar ruang jaringan. Remodelling juga termasuk resorpsi dan

pembentukan tulang. BMU merubah tulang menjadi paket kecil melalui proses

dimana sebuah proses aktifasi menyebabkan resorpsi tulang, dan pembentukan

tulang mengikutinya. Remodeling berdasar BMU ini beroperasi dalam dua mode:

konservasi dan disuse. Ambang tegangan khusus mengontrol kedua mode ini pada

waktu-waktu tertentu.

Page 90: BONE HEALING BIOMOL.docx

Gambar 28.

Karena remodeling dan modeling tulang terkait beban merupakan proses

seluler yang sangat dinamis, deformasi jaringan dalam tensile strains merupakan

stimulus pada regenerasi tulang. Secara umun dikatakan bahwa gaya mengawali

deformasi selulaer disinyali pada genom seluler melalui mekanisme

mekanotrasnduksi. Mekanotransduksi atau konversi gaya biofisik ke respons

seluler merupakan mekanisme esensial dalam biologi tulang. Menyebabkan sel-sel

tulang merespon perubahan lingkungan mekanik.

Mekanotransduksi dapat dikategorikan kedalam :

(1) Mekanokoupling, yang mana transduksi gaya mekanik diaplikasi ke

jaringan ke dalam sinyal mekanik diterima sel-sel tulang;

(2) Biokemikal coupling, transduksi sinyal mekanik lokal ke sinyal

biokemikal menurunkan ekspresi gen atau aktifasi protein;

(3) Transmisi sinyal dari sel-sel sensor ke sel efektor, yang sebenarnya

membentuk atau membuang tulang

(4) Respon sel efektor. Ketika beban diberikan ke tulang, jaringan mulai

mendeformasi menyebabkan tegangan lokal (tercatat dalam unit-unit microstrains;

10.000 micro = 1% perubahan panjang). Dikenal bahwa osteoblas dan osteosit

beraksi sebagai sensor lokal regangan tulang dan bahwa mereka berlokasi di

tulang untuk peran tersebut. Beberapa peneliti mempercayai bahwa beban reaktif

Page 91: BONE HEALING BIOMOL.docx

memberi kenaikan regangan yang relatif tinggi pada frekuensi yang fundamental

yang meluas dari 1-10Hz. Ditemukan bahwa regangan puncak terhitung dalam

variasi yang luas spesies hampir mirip, berkisar antara 2000-35000 microstrain.

Lanyon menunjukkan bahwa dengan periode sekali beban, remodeling tersaturasi

setelah hanya beberapa (<<50) siklus beban. Pengulangan regangan selanjutnya

kemudian tidak memproduksi efek ekstra.

Ada beberapa pendapat untuk mekanisme transduksi biofisik pada tingkat

seluler.

Stimulus biofisik pada sel-sel dapat berupa :

- Efek mekanikal

- Efek elektro-mekanikal

- Efek termis

- Efek radiasi

- Tekanan

- Gradien tekanan

- Distorsi

- Peninggian transport molekuler

- Dissipasi energi

Sebagian besar penelitian berpendapat bahwa transduksi regangan mekanik

mungkin berhubungan langsung dengan deformasi mekanikal dari ultrastruktur

organel atau protein, oleh karenanya mengkonversi informasi mekanis ke sinyal

biokemis. Meskipun tekanan hidrostatis diusulkan sebagai analogi regangan

fisiologis dan untuk membuat ulang efek-efek regangan fisiologis, tidak ada

distorsi yang signifikan atau distorsi dari sel berisi cairan dapat muncul sampai

tercapai tekanan yang sangat tinggi. Elongasi sel tampak sebagai gaya untuk

sinyal transduksi.

Penelitian untuk elongasi sel invitro mendemonstrasikan bahwa beban

fisiologis dari sel-sel seperti osteoblas menginduksi diferensiasi osteoblas, dimana

beban hiperfisiologis cenderung untuk dediferensiasi sel menjadi fenotip

Page 92: BONE HEALING BIOMOL.docx

fibroblastik. Diasumsikan bahwa sensor regangan dihubungkan ke sitokeleton .

Jika sensor regangan diletakkan di sitoskeleton, kemudian deformasi dari struktur

ini akan cendeerung menjadi homogen karena kompartemen-kompartemen yang

berbeda akan merubah properti mekanikal dan link terlemah akan paling

mendeformasi. Pada model ini, elongasi dari sel-sel tulang tampak mempengaruhi

kejadian subsekuen transkripsional.

Lingkungan biologis fungsional dari berbagai jaringan tulang merupakan

derivat dari interaksi dinamis antara berbagai BMU aktif ekspos ke lingkungan

mikro biofisik menjalani perubahan berkelanjutan terkait beban. Pembentukan

tulang muncul melalui perubahan terpisah dan resorpsi untuk reshape, menebal,

dan menguatkan tulang atau trabekula dengan menggerakkan permukaan

sekitarnya. Sementara teori modeling tulang terkait beban diasumsikan aplikabel

hanya untuk tulang yang intak, penelitian terakhir menunjukkan bahwa proses

adaptif ini juga ada pada proses healing tulang.

Karena estrogen reseptor menunjukkan terlibat dalam respons adaptif dari

osteoblas ke regangan mekanikal, tranduksi gaya biofisik tampak juga

berhubungan dengan regulasi hormon pada turnover tulang, indikasi untuk situasi

kompleks dari perilaku sel tulang menjadi sinyal tingkat molekuler. Bukti

menunjukkan konsep bahwa sinyal biofisik mampu meregulasi perilaku sel tulang

secara positif diterima, tetapi hubungan antara gaya biofisik dan efek resultan

pada tulang adalah untuk memperluas kontradiksi. Dimana beberapa penelitian

menawarkan bukti bahwa gaya biofisik, termasuk deformasi substrat, tekanan

hidrostatik, aliran cairan, atau hipergravitasi, meningkatkan ekspresi dan atau

sintesis dari marker diferensiasi sel tulang, yang lain gagal untuk melakukan hal

yang sama atau bahkan melaporkan efek negatif stimulus biofisik pada

diferensiasi dan proliferasi sel. Bukti yang kontradiktif ini dapat diasumsikan

berhubungan dengan fakta bahwa beberapa stimulus biofisik mendesak

diferensiasi garis sel tulang dalam eksperimental.

Ketika efek biomekanikal dipertimbangkan pada tingkat jaringan, itu penting

untuk mengenali bahwa efek-efek mekanikal dan elektrikal mendesak tulang

secara simultan. Interaksi mekanikal dan elektrikal, menjadi cukup kompleks

Page 93: BONE HEALING BIOMOL.docx

selama proses modeling dan remodeling, integrasi aksi beberapa sinyal untuk

membentuk respon final. Deformasi jaringan sebagai stimulus kunci dalam

fisiologi tulang mengawali ke lingkungan biofisik yang kompleks, tidak seragam

didalam jaringan tulang, mengandung aliran cairan, regangan mekanikal langsung,

dan efek elektrokinetik pada sel tulang. Pada tingkat jaringan, beberapa peneliti,

mengasumsikan diferensiasi jaringan menjadi material lanjut, mengevaluasi sinyal

biofisik dengan mengkarakterisasi stimulus dalam kuantitas engineering.

Berdasarkan properti material jaringan dan aproksimasi beban jaringan dalam

situasi eksperimental atau klinis yang berbeda, kuantitas ini dihitung melalui

jaringan dan berhubungan dengan beberapa gambaran diferensiasi jaringan.

Mekanisme biofisik mendasari respons jaringan berhubungan secara langsung

dengan efek mekanik, efek elektromekanikal atau peningkatan transport

molekuler. Tekanan, distorsi, gradien tekanan, dan disipasi energi merupakan

kuantitas tingkat enginering tambahan yang terhitung dan berhubungan dengan

respons jaringan oleh beberpa penulis.

Beban menginduksi aliran cairan interstitial diusulkan untuk meneliti

gambaran konvergensi dasar antara sinyal elektrikal dan mekanikal dihasilkan dari

mengefektifkan tingkat seluler, ini memacu pembentukan jaringan keras

subsekuen pada adaptasi. Beban tulang mengawali deformasi sel di lingkungan

mikro jaringan dan secara simultan ke pembentukan aliran cairan ke potensial

listrik. Gradien tekanan dari beban mekanikal tulang mengelongasi sel-sel dan

mineralissasi matriks dan menggerakan cairan ekstraseluler secara radial keluar.

Aliran cairan menghasilkan potensial listrik yang mendesak efek-efek pada sel-sel

terkait.

Lapangan elektrik dan frekuensi yang akan muncul secara endogen sebagai

hasil dari beban fisiologi tulang melalui efek piezoelektrik, p0tensial streaming,

atau kombinasi keduanya, mendemonstrasikan untuk memodulasi pembentukan

tulang di tulang craniofasial juga. Sensitifitas dari biofisik mengarahkan respons

tulang ditemukan lebih besar ketika sel-sel merupakan bagian dari jaringan

dievaluasi perbagian. Sistem jaringan tulang terintegrasi dan terkuatkan sinyal

Page 94: BONE HEALING BIOMOL.docx

fisik kompleks seperti regangan mekanik atau induksi fungsional aliran cairan

dengan mentransmisikan sinyal dari sel-sel pendeteksi ke sel-sel pengubah.

Sel-sel tulang secara fungsional ter-couple secara invivo maupun invitro

dengan gap junctions. Gap junction, yang mana sesuai ke integrasi dan

amplifikasi pada respon sel tulang jaringan sinyal biofisik, oleh karenanya

mediator-mediator penting pada respons efektor. Aturan gap junction pada sinyal

biofisik transduksi pada tingkat jaringan teramplifikasi pada respons sel tulang ke

elektro magnet field (EMF). Berbeda dengan dengan sel singel, jaringan

interseluler ditemukan berkontribusi kepada kemampuan EMF untuk

menstimulasi alkalin fosfatase, marker untuk diferensiasi osteoblastik,

menyarankan bahwa gap junction terlibat dalam peningkatan diferensiasi EMF

terstimulasi osteoblastik. Gap junction juga mendemonstrasikan untuk

berkontribusi pada responsifitas sel tulang ke sinyal biofisik lain.

II. 8. BIOMEKANIK KARTILAGO

Biomekanik kartilago tergantung jenisnya. Perkembangan dan

pemeliharaan struktur kartilago dan karakteristik mekanik sangat berhubungan

dengan beban mekanik. Dampak beban pada struktur dan fungsi kartilago sangat

penting terutama pada kartilago hyalin artikuler. Fisilogi beban sendi

dipertahankan oleh fungsi dan struktur kartilago. Dalam hal pengatur jaringan,

penting diketahui bahwa tekanan pada defek kartilago atau sekitar jaringan akan

merubah kondisi mekanik normal dan kemudian merusak integritas jaringan

sebelum dan setelah implantasi sel. Struktur histologis kartilago artikuler

tergantung dari beban mekanik lokal pada kondrosit diberbagai zona berbeda.

Sangat kontras dengan tulang, dimana informasi kuantitatif tergantung pada

stress dan sprain in vivo dalam kondisi berbeda. Untuk kartilago artikuler terdapat

tantangan unik dengan besaran dan nilai loading/beban dalam sendi sebagai

Page 95: BONE HEALING BIOMOL.docx

parameter yang menentukan . Kartilago bisa dianggap sebagai materi gabungan.

Bisa dianggap sebagai campuran antara cairan dan benda solid (karena hubungan

yang dekat antara kedua komponen). Kondrosit secara langsung melekat pada

ECM dan menjadi bagian cairan jaringan kartilago. Struktur zona kartilago

artikuler penting terhadap kemampuan dalam mendukung kekuatan sendi

fisiologis. Bentuk stress , strain dan aliran cairan yang terbentuk dalam sendi

menghasilkan rongga dan perubahan temporal fungsi kondrosit. Gaya luar

ditransmisikan melalui sendi dan jaringan berdekatan menghasilkan tekanan

diatas area kontak pada kedua permukaan kartilago.

Hanya sedikit informasi pada lingkungan mekanik in vivo normal. Tekanan

pada sendi normal sulit ditentukan secara invivo, tetapi fakta dari penelitian

eksperimental mengindikasikan stres normal dengan rentang dari 5-10 Mpa pada

sendi hewan dan manusia. Besarnya tekanan pada kartilago artikuler dapat

melampaui 18 Mpa dibawah kondisi eksperimental berbeda ( Hodge et al., 1989).

Pada area puncak tekanan sebagian besar gaya ditransmisikan melewati lapisan

film cairan tipis pada area sendi berlawanan. Beban cenderung membentuk

jaringan kartilago tetapi beban kompresi dan perubahan bentuk jaringan dihambat

oleh ;

- Tekanan pada fase solid

- Pembentukan tekanan cairan

- Hambatan perubahan jaringan oleh tulang subchondral impermeabel

didekatnya dan permukaan kartilago berdekatan disekelilingnya.

- Beban intermiten (yang terjadi saat gerak normal sendi) memindahkan

tekanan hidrostatik cyclic pada cairan intersisial.

- Pada sendi matur, beban cyclic menghasilkan tekanan cairan hidrostatik

cyclic melalui keseluruhan tebal kartilago yang sebanding dengan

besarnya gaya yang bekerja pada sendi. Tekanan pada komponen cairan

intersisial kartilago memindahkan beban pada jaringan sekitar, dengan

mendistribusikan gaya pada jaringan tulang yang mendasarinya dengan

cara yang efisien. Zona superfisial kartilago mengeluarkan cairan

intersisial dan mengkonsolidasikan, membentuk segel efektif pada

Page 96: BONE HEALING BIOMOL.docx

permukaan sendi. Pada zona radial kartilago artikuler, aliran cairan lebih

rendah dibanding zona superfisial, dibatasi lateral oleh jaringan

berdekatan, dibawah oleh lapisan tulang subchondral, dan diatas oleh

zona permukaan konsolidasi.

Gambar 29.

Diluar aliran cairan terutama terlihat pada lapisan superfisial diluar kontak

area. Pada kondisi tersebut strain kompresif sangat penting. Matrik lapisan

superfisial menggabungkan sel pada daerah ini, menyebabkan perubahan

substansi kompresif ( Strain). Jaringan kolagen menahan tekanan tensil dan shear

dan strain sementara komponen cairan menahan stres kompresi hidrostatik yang

tinggi yang dihasilkan. Stres shear dibentuk pada kartilago selalu berhubungan

dengan strain tensil pada beberapa arah. Sebagai tambahan beban yang

berhubungan dengan strain kompresif, gerakan mengguling pada permukaan sendi

berlawanan mengganggu Strain Tensil Cyclic tegak lurus permukaan kartilago

pada area superficial. Pada zona tipis, fibril kolagen diorientasikan sejajar pada

permukaan artikuler. Stres tidak merata didistribusikan pada jaringan kartilago.

Puncak strain komprsif nampak pada lapisan superfisial, dimana strain menurun

dekat lapisan kartilago terkalsifikasi. Ini penting untuk dicatat bahwa efek yang

Page 97: BONE HEALING BIOMOL.docx

berlawanan pada shear dan tekanan pada fungsi kondrosit, menunjukkan komplek

mekanobiologi kartilago.

Penting untuk diketahui bahwa kondrosit ( seperti sel tulang) tidak

terkompresi dan mereka tidak memberikan struktur spesial menahan beban.

Karena komposisi dan struktur kartilago artikuler dan pasangan intrinsik diantara

sifat mekanik dan fisiomekanik jaringan berlawanan dengan jaringan tulang, lebih

sulit untuk mendapat pengertian lengkap tentang jalur transduksi sinyal mekanik

yang digunakan kondrosit. Prinsip pada isu ini adalah pengertian lingkungan

mekanik kondrosit didalam kartilago artikuler ECM. Sebagai contoh, beban

kompresif pada kartilago pada matrik ekstraseluler membuka kondrosit pada

spasium dan stres, strain dan aliran cairan dan tekanan, tekanan osmotik dan

medan listrik. Telah ditemukan bahwa dalam bentuk kondisi terbebani, tertekan,

dan lingkungan kimia kondrosit diubah oleh perubahan yang dibentuk dalam

ECM seperti pada tekanan cairan lokal dan aliran cairan. Kondrosit pada kartilago

artikuler dalam perubahan besar pada bentuk dan jarak interseluler seperti

perubahan ECM.

Page 98: BONE HEALING BIOMOL.docx
Page 99: BONE HEALING BIOMOL.docx

BAB III. PEMBAHASAN

Patah tulang sudah terjadi sejak zaman dahulu awal manusia, merupakan

trauma yang sering terjadi. Diagnostik dan Penanganannya juga sudah ada

berbagai tehnik. Pada zaman sekarang penanganan dengan operasi dan konservatif

menggunakan gips atau casting hasilnya cukup memuaskan. Pengetahuan seluler

dan biomolekuler tentang tulang dan proses regenerasinya juga sudah mulai

terkuak, sehingga kecacatan bisa dicegah dan fungsi kehidupan sehari-hari bisa

mendekati normal. Proses penyembuhan fraktur tulang meliputi beberapa tahapan

yaitu yaitu hematoma yang disertai dengan proses inflamasi, jaringan granulasi,

jaringan ikat, jaringan fibrokartilago, proses mineralisasi dan proses pembentukan

tulang (osifikasi), serta tulang yang mengalami remodelling pada bagian tulang

cancelous maupun cortical. Dengan demikian proses penyembuhan tulang tidak

lain juga merupakan proses penyembuhan luka yang melibatkan berbagai

jaringan, baik jaringan tulang sendiri maupun berbagai jenis jaringan lain

disekitarnya. Proses tersebut merupakan proses yang kompleks dan berjalan

secara bertahap dan simultan yang menghasilkan suatu jaringn yang semula lebih

elastis dan tidak rigid menjadi jaringan tulang yang keras, rigid dan kurang elastis.

Proses ini juga merupakan serangkaian perubahan seluler, matriks tulang, dan

vaskuler yang mekibatkan berbagai mediator kimiawi sebagai respon inflamasi

terhadap trauma.

Proses remodeling tulang berlangsung sepanjang hidup, dimana pada anak-

anak dalam masa pertumbuhan terjadi keseimbangan yang positif, sedangkan pada

orang dewasa terjadi keseimbangan yang negatif. Remodeling juga masih terjadi

setelah penyembuhan suatu fraktur. Proses penyembuhan tulang terutama

tergantung karena resorbsi oleh sel Osteoclast dari tulang yang diikuti

pembentukan tulang baru oleh sel Osteoblast.

Pemahaman terhadap pembentukan, pertumbuhan, maturasi serta proses

penyembuhan patah tulang merupakan hal yang sangat penting. Dengan

mempelajari dan memahami proses penyembuhan patah tulang maka penentuan

Page 100: BONE HEALING BIOMOL.docx

cara terapi pengobatan dan prognosa terhadap pasien yang menderita patah

tulang akan semakin baik

BAB IV. KESIMPULAN

Penyembuhan fraktur tulang adalah proses regenerasi sel-sel tulang setalah

suatu fraktur yang sangat dipengaruhi oleh faktor suplai pembuluh darah dan

stabilitas fragmen fraktur. Proses tersebut dapat dijelaskan secara biomolekuler,

yaitu merupakan suatu kaskade fenomena seluler dengan peranan berbagai

mediator kimiawi seperti Prostaglandin, Morphogen, dan Growth Factor yang

dilepaskan oleh sel-sel tulang, otot, jaringan ikat, dan sel-sel inflamasi pada

daerah fraktur. Dalam 24-48 jam sesudah fraktur terbentuk hematom yang

didalamnya terdapat sel-sel predominan sel T helper dan makrofag,

Menunjukkan hal tersebut merupakan sumber primer dari banyak cytokin atau

faktor morfogenetik yang memacu awal terjadinya penyembuhan patah tulang.

Data cenderung menjelaskan bahwa sel imun dan produksi cytokin pada

hematom penting untuk mengawali penyembuhan patah tulang

Terdapat dua jenis penyembuhan fraktur yaitu penyembuhan secara primer dan

sekunder melalui pembentukan callus yang masing-masing mempunyai tahapan

aktivitas seluler. Proses ini dipengaruhi oleh terapi yang diberikan pada berbagai

jenis fraktur dan faktor-faktor sistemik maupun lokal.

• Berlangsung dengan bantuan “angiogenetic factor“. Sel endotel

vaskuler di daerah fraktur & otot dan jar lunak sekitar akan

mengalami penonjolan sitoplasma sehingga neovaskuler terbentuk

dengan cara migrasi & reduplikasi. Vaskuler terbentuk ini berjalan

paralel satu sama lainnya dan tegak lurus terhadap fraktur. Pada fase

awal neovaskularisasi lebih banyak terdapat disekitar pembuluh

Page 101: BONE HEALING BIOMOL.docx

darah periosteum, sdk fase selanjutnya pembuluh darah arteri

nutricia dari medulla lebih memegang peran penting.

• Fibroblast growth factor ( FGF ) adalah mediator yang terpenting

pada proses angiogenesis penyembuhan fraktur tulang dan dihasilkan

oleh makrofag.

Page 102: BONE HEALING BIOMOL.docx
Page 103: BONE HEALING BIOMOL.docx