BIOSINTESIS HEMOGLOBIN (PORFIRIN)

BIOSINTESIS BIOSINTESIS HEMOGLOBINHEMOGLOBIN(PORFIRIN)(PORFIRIN)

Oleh:Oleh:Dr. Husnil Kadri, M.KesDr. Husnil Kadri, M.Kes

Bagian Biokimia Fakultas KedokteranBagian Biokimia Fakultas KedokteranUniversitas AndalasUniversitas Andalas

PadangPadang

2

Struktur PorfirinStruktur Porfirin

• Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk oleh 4 cincin pirol.

• Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4 jembatan metenil (-HC=).

• Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya mampu mengikat ion logam.

• Contoh;

- heme pada Hb mengikat Fe

- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg

3

Struktur PorfirinStruktur Porfirin(C(C2020HH1414NN44))

4

Beberapa Hemoprotein Beberapa Hemoprotein

Protein Fungsi

- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah

- Mioglobin menyimpan oksigen di dalam otot

- Sitokrom c keterlibatan pada rantai transpor elektron

- Sitokrom

P450 hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan

- Katalase degradasi hidrogen peroksida (H2O2)

- Triptofan

pirolase oksidasi triptofan

5

Sintesis Heme di MitokondriaSintesis Heme di Mitokondria

• 85% sintesis heme terjadi dalam sel pembentuk eritrosit pada sumsum tulang

• Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.

• Piridoksal fosfat diperlukan untuk mengaktifkan glisin.

• Hasil kondensasi tsb ialah;

asam -amino--keto-adipat

Kondensasi diatas dikatalisis oleh Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).

6

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

• Asam -amino--keto-adipat dengan cepat mengadakan dekarboksilasi untuk membentuk -aminolevulinat (ALA).

Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.

• ALA-sintase adalah enzim pengendali laju reaksi biosintesis porfirin di hepar.

7


8

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

• Dua molekul ALA berkondensasi melalui kerja enzim ALA-dehidratase.

• Produk;

- 1 mol.porfobilinogen (PBG)

- 2 mol. H2O

• ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).

• Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb), sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.

9


10


• Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana.

• Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-1-sintase (PBG deaminase).

• Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I atau,

• Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis oleh uroporfirinogen III kosintase.

11

12


• Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase menjadi koproporfirinogen III.

• Pada penderita porfiria, uroporfirinogen dekarboksilase juga bisa mengubah Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I.

• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.

13


14


• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.

• Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis dekarboksilasi senyawa tsb menjadi protoporfirinogen III (IX).

• Enzim ini hanya mampu bekerja untuk koproporfirinogen III.

15


16


• Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh protoporfirinogen oksidase menjadi protoporfirin III (IX).

• Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada protoporfirin III yang dikatalisis oleh ferokelatase/heme sintase agar menjadi heme.

17


18


19

Sintesis Heme Sintesis Heme

20

Pengaturan Sintesis Heme Pengaturan Sintesis Heme

• Enzim regulator adalah ALA-sintase.

• Heme bertindak sebagai regulator negatif (umpan balik negatif) sintesis enzim ALA- sintase.

• Jika heme meningkat, maka sintesis ALA-sintase akan menurun.

21

Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Sintesis HemeSintesis Heme

1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450 akan banyak menghabiskan heme intrasel, akibatnya sintesis heme akan meningkat.

2. Glukosa & hematin dapat mencegah sintesis ALA-sintase.

22

Sifat PorfirinSifat Porfirin

• Berbagai porfirinogen tidak berwarna.• Sedangkan semua porfirin berwarna,

karena adanya ikatan rangkap yang menyatukan cincin pirol.

• Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat atau pelarut organik disinari dgn UV, maka akan mengeluarkan cahaya fluorecen merah.

• Sifat porfirin ini digunakan untuk menegakkan diagnosis porfiria dengan menggunakan spektrofotometer.

23

Porfirin pada Sel KankerPorfirin pada Sel Kanker

• Sel kanker tertentu mengambil lebih banyak porfirin daripada sel normal.

• Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan untuk fototerapi kanker.

• Metode terapi;

- Penderita tumor diberi hematoporfirin,

- kemudian tumor tsb disinari dengan laser

argon yang akan memicu porfirin menjadi

sitotoksik.

24

PorfiriaPorfiria

• Merupakan gangguan genetik biosintesis heme.

• Umumnya autosomal dominan, kecuali porfiria eritropoitik kongenital.

• Gejala;

- nyeri abdomen

- gangguan neuropsikiatri

- fotosensitifitas kulit

- bila berat = prototipe manusia srigala

25

Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria

• Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin akibat ALA dapat menghambat enzim ATPase di jaringan saraf atau,

• ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran impuls saraf.

26


• Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit.

• Bila terpajan cahaya “tampak” (400nm), maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi dengan oksigen molekular membentuk radikal oksigen.

• Radikal oksigen dapat merusak lisosom & organel lain mengeluarkan enzim pengurai yang merusak kulit.

27


Mutasi DNA

Abnormalitas enzim pada sintesis heme

Akumulasi ALA & PBG atau Akumulasi porfirinogen

penurunan heme dlm sel & di kulit & jaringan tubuh

Cairan tubuh

Tanda & gejala Oksidasi spontan porfirinogen

neuropsikiatrik menjadi porfirin

Fotosensitifitas

28

Terapi PorfiriaTerapi Porfiria

• Hanya simptomatik.• Represor ALA-sintase;

- glukosa - hematin (bentuk hidroksida dari heme)

- -karoten untuk fotosensitifitas- preparat tabir surya

• Kontraindikasi; - preparat anestesi

- alkohol- griseofulvin & barbiturat

29

Tipe PorfiriaTipe Porfiria

1. Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik)

- defisiensi ALA-sintase

- gejala: anemia

- Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun

2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik)

- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: ALA urine positif

3. Porfiria akut intermiten (hepatik)

- defisiensi uroporfirinogen-1-sintase

- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: PBG & uroporfirin urine positif

30

Tipe PorfiriaTipe Porfiria4. Eritropoitik kongenital (eritropoitik)

- defisiensi uroporfirinogen-III-sintase- gejala: tanpa fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

5. Porfiria kutanea tarda (hepatik)- defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase- gejala: fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

6. Koproporfiria herediter (hepatik)- defisiensi koproporfirinogen oksidase- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik

- Lab: PBG & uroporfirin urine positif protoporfirin feses positif

31

Tipe PorfiriaTipe Porfiria

7. Porfiria variegata (hepatik)

- defisiensi protoporfirinogen oksidase

- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: PBG urine positif

protoporfirin feses positif

8. Protoporfiria (eritropoitik)

- defisiensi ferrokelatase

- gejala: fotosensitifitas

- Lab: protoporfirin feses positif

protoporfirin sel darah merah positif

32

KepustakaanKepustakaan

• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.

• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.

• Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam: Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta: Bina Aksara, 1993: 147.

BIOSINTESIS HEMOGLOBIN (PORFIRIN)

Documents