Home >Documents >Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

Date post:10-Feb-2018
Category:
View:348 times
Download:6 times
Share this document with a friend
Transcript:
  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    1/23

    PROTOKOL UJI

    BIOEKIVALENSI

    ATIKA DIAN SARI

    1111013049

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    2/23

    BIOEKIVALENSI

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    3/23

    PENENTUAN

    BIOEKIVALENSI

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    4/23

    TUJUAN UJI

    BIOEKIVALENSI Umum Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu

    produk obat yang beredar

    Khusus

    Untuk menjamin produk obat copy yang akanmendapat izin edar bioekivalen dengan produkobat inovatornya

    Pada penyakit ringan tidak terlihat, padapenyakit berat tidak etis

    Endpoint yang diukur seringkali kurang akuratsehingga variabilitasnya besar sekali denganakibat dibutuhkan sampel yang besar

    Sebagai uji klinik untuk menunjukkanekivalensi dibutuhkan sampelyang besar

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    5/23

    Tujuan utama penilaian bioekivalensiadalah untuk menghitung perbedaan

    bioavailabilitas antara produk uji dan

    produk pembanding, dan untukmenunjukkan bahwa tidak ada

    perbedaan yang bermakna secara

    klinik.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    6/23

    ALASAN PERLUNYA

    DILAKUKAN UJI

    BIOEKIVALENSI Biaya kesehatan cenderung meningkat diperlukan substitusi copy generikyang harganya lebih murah

    Untuk keamanan dan ketepatansubstitusi, copy generik hendaknyasecara terapeutik ekivalen denganproduk inovator.

    Terapeutik ekivalen diasumsikan bilacopy generik bioekivalendengan produk inovator.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    7/23

    SYARAT STUDI

    BIOEKIVALENSI1. Dalam studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih

    sebagai standar pembanding dari formulasi obat lain

    2. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute yang samaseperti formula yang dibandingkan

    3. Jika standar pembanding susah didapatkan, dapatdigunakan standar pembanding berupa suatu formulasiyang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA, yangsecara ilmiah mempunyai data keamanan dan efikasi yangsahih.

    4. Produk pembanding hendaknya merupakan produk yangditerima oleh profesi kesehatan

    5. Produk pembanding biasanya produk innovator atauproduk dari pabrik pertama yang memproduksi obat

    tersebut.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    8/23

    KRITERIA UJI

    BIOEKIVALENSI1. Produk yang memerlukan uji

    ekivalensi in vivo

    2. Produk yang cukup dilakukan uji

    ekivalensi in vitro (uji disolusiterbanding)

    3. Produk yang tidak memerlukan uji

    ekivalensi

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    9/23

    Produk Obat Yang Memerlukan Uji

    Ekivalensi In Vivo Uji ekivalensi in vivo dapat berupa

    studi bioekivalensi farmakokinetik,

    studi farmakodinamik komparatif, atau

    uji klinik komparatif.

    Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaanbioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.

    1. Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih

    kriteria berikut : Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi yang pasti

    Batas keamanan/indeks terapi sempit; kurva dosis-respons curam

    Terbukti ada masalah bioavailabilitas/ bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atauobat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip

    Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

    2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain bekerja sistemik. Misal :sediaan transdermal, supositoria, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.

    3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik

    4. Produk kombinasi tetap bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satuzat aktifnya memerlukan studi in vivo

    5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik (oral, nasal,okular, dermal, rektal, vaginal dsb) & dimaksudkan bekerja lokal.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    10/23

    Produk Obat Cukup Dilakukan Uji

    Ekivalensi In Vitro (Uji Disolusi

    Terbanding)1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatanuji

    disolusiterbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebihrendah berdasarkan perbandingan profil disolusi

    3. ZA, kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usustinggi, serta disolusi sangat cepat atau disolusi cepatdan profil disolusi mirip dg pembanding

    4. ZA, kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam ususrendah, serta disolusi sangat cepat dan tidak mgdg zatinaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau

    permeabilitas saluran cerna5. ZA, permeabilitas dalam usus tinggi, kelarutan air

    rendah serta disolusi cepat pada pH 6,8 dan profildisolusi mirip pembanding

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    11/23

    Produk Obat Yang Tidak Memerlukan

    Uji Ekivalensi

    1. Penggunaan IV sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama dg produk

    pembanding

    2. Penggunaan parenteral lain (mis : intramuskular, subkutan) sbg

    larutan dlm air , kadar molar ZA sama dg pembanding, dan eksipien

    sama/ mirip dg pembanding3. Larutan oral (sirup, eliksir, tingtur atau btk larutan lain tapi bukan

    suspensi), kadar molar ZA sama dengan pembanding

    4. Bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria no 1, 2

    atau 3.

    5.Berupa gas

    6. Sediaan obat mata atau telinga, sbg larutan dl air, kadar molar ZA,

    eksipien sama dg pembanding

    7. Sediaan topikal, sbg larutan dl air, kadar molar ZA sama dg

    pembanding

    8.Larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer (semprothidung),

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    12/23

    DESAIN DAN PELAKSANAAN

    UJI BIOEKIVALENSI

    Kaji etik

    Desain

    Subyek Produk obat uji

    Pengambilan sampel darah

    Pengambilan sampel urin

    Metoda bioanalitik

    Kriteria Bioekivalen

    Analisa statistik

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    13/23

    Kaji Etik

    Uji bioavailabilitas bioekivalensi dilakukan pada subyek

    manusia, Desain dan pelaksanaan uji BE harus mengikuti

    pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)

    Protokol uji harus lolos kaji etik sebelum dilakukan uji

    Desain

    Dilakukan pada subyek yang sama (desain menyilang)untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (2periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiapsubyek).

    Pemberian produk pertama dg kedua dipisahkan olehperiode washout yang cukup untuk eliminasi produkobat yang pertama diberikan.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    14/23

    Subyek

    Tidak mempunyai riwayat ketergantungan padaalkohol atau penyalahgunaan obat

    Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadapobat uji

    Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikanpada sukarelawan sehat, maka digunakanpenderita dengan indikasi yang sesuai

    Tidak mempunyai riwayat ketergantungan padaalkohol atau penyalahgunaan obat

    Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadapobat uji

    Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikanpada sukarelawan sehat, maka digunakanpenderita dengan indikasi yang sesuai

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    15/23

    Produk Obat Uj i

    Minimal 12 (pada umumnya 18 -24)

    Harus dibuat sesuai dengan CPOB Idealnya, harus diambil dari batch skala produksi

    Jika tidak mungkin, pilot batch dengan minimal10 % batch skala produksi.

    Dosis : satu unit bentuk sediaan dengankekuatan yang tertinggi.

    Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakanbeberapa unit dengan kekuatan tertinggi, asaltidak melebihi dosis maksimal regimen dosis.

    Dianjurkan dilakukan uji disolusi in vitro produkuji dan pembanding sebelum dilakukan uji BE.

    Hasilnya dilaporkan sebagai profil persen obatyang terlarut terhadap waktu

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    16/23

    Pengamb ilan Sampel Darah

    Dalam keadaan normal harus digunakan sampeldarah, meskipun sampel urin juga dapat digunakan;

    Biasanya kadar obat atau metabolit diukur dalamserum atau plasma. Dalam keadaan tertentu, kadarobat diukur dalam darah (misal sulfa);

    Sampel darah harus diambil pada waktu-waktutertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase

    absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Kebanyakan obat diperlukan 12 -18 sampel darah,

    yakni :

    1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0)

    2 - 3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax)

    46 sampel sekitar Cmax)

    58 sampel setelah Cmax sd sedikitnya 3 x t1/2AUC (luas area di bawah kurva terhadap waktu) :sedikitnya 80% dari AUC yang diekstrapolasi ketidak terhingga (~)

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    17/23

    Pengambi lan Sampel Urine

    Hanya digunakan bila kadar obat dalam darah terlalu keciluntuk dapat dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuhcukup besar (> 40%)

    Diambil secara periodik, volume urin setiap interval waktuharus diukur dan dilaporkan

    Dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalamurin terhadap waktu

    Metode Bioanali t ik

    Harus mengikuti prinsip Good Laboratory Practice (GLP)

    Harus divalidasi

    Karakteristik metoda bioanalitik

    Stabilitas analit dalam matriks biologi Spesifitas

    Akurasi

    Presisi

    Limit of quantifikasi

    Reprodusibilitas

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    18/23

    Kriter ia B ioekivalen

    Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) uji/ (AUC)

    pembanding = 1,00, dengan 90% ConfidenceInterval (CI) = 80125 %.

    Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)uji /(Cmax)pembanding = 1,00 dengan90% CI = 80125 %.

    Karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC,interval lebih lebar dapat diterapkan.

    Harus diberikan alasan dg mempertimbangkanefikasi & keamanan.

    Perbandingan tmax dilakukan hanya jika adaklaim yang relevan secara klinik mengenaipelepasan atau kerja yang cepat atau ada tanda-tanda yang berhubungan dengan efek sampingobat.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    19/23

    Analisa Stat ist ik

    Tujuan utama penilaian bioekivalensi adalah

    untuk menghitung perbedaan bioavailabilitasantara produk uji dan produk pembanding, danuntuk menunjukkan bahwa tidak ada perbedaanyang bermakna secara klinik.

    Tetapi jika C0 ini > 5% Cmax, maka subyek ini

    harus dikeluarkan dari analisis. Jika subyek muntah pada atau sebelum 2 x

    median tmax pada studi BE untuk produk lepascepat, maka data subyek ini harus dikeluarkandari analisis.

    Pada studi BE untuk produk lepas lambat, datasubyek yang muntah kapan saja harusdikeluarkan.

    Analisa statistik dilakukan denganmembandingkan parameter yang diperoleh.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    20/23

    Rancangan dan Pelaksanaan

    Uji Bioekivalensi

    Harus mengikuti Pedoman Cara

    Uji Klinis yang Baik (CUKB).

    Protokol harus lolos kajian ilmiahdan kajian etik sebelum penelitian

    dimulai.

    Protokol harus mendapatpersetujuan dari BPOM sebelum

    penelitian dimulai.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    21/23

    Rancangan penelitian

    Desain penelitian menyilang 2 arah.

    Pemberian produk diberikan secara

    acak.

    Kedua perlakuan dipisahkan olehperiode wash out.

    Untuk obat yang memiliki waktu paruh

    panjang dapat dipertimbangkandesain 2 kelompok paralel.

    Pemberian dosis tunggal.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    22/23

    Rancangan percobaan

    Uji paralel: dengan 2 kelompokberbeda dilakukan bila waktu paruheliminasi panjang (> 24 jam).

    Uji pada keadaan tunak diperlukanbila: farmakokinetik non linier; kinetikobat bergantung waktu pemberianobat, misalnya kortikosteroid; bentuk

    sediaan lepas lambat; obat kombinasitetap rasio kadar obat dalam plasmapenting, misalnya kortimoksazol.

  • 7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049

    23/23

    Obat yang harus diuji BE

    Obat oral dengan pelepasan segera,yaitu:

    Non-linier farmakokinetik

    Obat oral yang diberikan untuk kondisisegera

    Obat oral dengan indeks terapi sempit

    Obat oral dengan sifat fisikokimia tidakmenguntungkan (BCS III&IV)

Embed Size (px)
Recommended