BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA - eprints.umm.ac.ideprints.umm.ac.id/42271/3/BAB 2.pdf · dan aktivasi program kematian sel neuron atau eksitotoksisitas glutamat. Korteks ... Tetapi bila ditambahkan

5

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Otak

2.1.1 Anatomi Korteks Serebri

(Richard S. Snell, 2012)

Otak adalah bagian dari sistem saraf pusat yang terletak di basis cranii lalu

melewati foramen magnum berlanjut menjadi medulla spinalis. Otak dibagi

menjadi beberapa bagian yaitu serebrum, serebelum, dan batang otak. Serebrum

merupakan bagian terbesar otak manusia, dibagi menjadi 2 bagian, yaitu hemisfer

sebebrum kiri dan kanan yang keduanya saling berhubungan melalui korpus

kalosum. Tiap-tiap hemisfer terdiri dari satu lapisan tipis substansia grisea di

sebelah luar yang menutupi bagian tengah substansia alba yang tebal (Sherwood,

2016).

Gambar 2.1

Anatomi Otak Manusia

6

2.1.2 Histologi Korteks Serebri

Korteks serebri adalah bagian yang terdiri dari lapisan abu-abu otak yang

memiliki ketebalan bervariasi antara 1,5 – 4,55 mm, terbagi menjadi 6 lapis

(Eroschenko, 2008):

1. Molecular layer (zonal layer); lapisan ini sebagian besar berisi sel

neuron kecil (Cajal­Retzius cells) yang berperan dalam perkembangan

kortikal pola laminar

2. External granular layer; lapisan ini berisi banyak sel neuron bergranular

(nonpyramidal cells) dan sedikit sel piramidal yang dendrit keduanya

bercabang di dalam lapisan granular eksternal dan naik ke atas ke

lapisan molekuler

3. External pyramidal layer; lapisan ini mengandung banyak sel piramidal

dimana akson dari masing-masing sel akan muncul dari dasar sel dan

bergerak ke bawah menuju korteks putih, sedangkan dendritnya akan

muncul dari puncak sel dan bergerak menuju lapisan granular eksterna

serta lapisan molekuler dan terbagi menjadi cabang terminal

4. Internal granular layer; seperti lapisan granular eksternal, lapisan ini

mengandung banyak sel nonpiramidal yang akan menerima impuls

aferen dari neuron thalamus dan membentuk external band of Baillarger

5. Internal pyramidal layer; lapisan ini memiliki sel piramidal berukuran

sedang dan besar dimana sel terbesarnya disebut Betz cells, sel pada

lapisan ini akan membentuk internal band of Baillarger

6. Multiform layer; lapisan ini dibagi menjadi 3 bagian yaitu, bagian

dalam, bagian bersel kecil dan bagian luar bersel besar.

7

(Eroschenko, 2008)

2.1.3 Sel Piramidal

Sel-sel piramidal merupakan tipe neuron “major excitatory” yang

menggunakan glutamat sebagai neurotransmitter. Glutamat adalah major

excitatory neurotransmitter dari sistem saraf pusat, yang terbukti berperan penting

di jaringan komunikasi yang kompleks, yang ditetapkan di antara semua sel-sel

yang mendiami otak, termasuk berbagai neuron, astrosit, oligodendrosit dan

mikroglia. Karena itu, gangguan homeostasis glutamat dapat mempengaruhi semua

fungsi fisiologis dan interaksi sel-sel otak, menuju berbagai kejadian patologis yang

heterogen (Anurogo dan Ikrar, 2014).

2.1.4 Patologi Kerusakan Sel Piramidal

Glutamat dan aspartat penting pada patofisiologi berbagai penyakit dan

kelainan neurologis, yang berkaitan dengan kematian neuronal dan glial. Gangguan

sawar darah-otak (blood-brain-barrier), kerusakan metabolik dan fungsional dari

astrosit, neuron, serta lisis sel yang memungkinkan peningkatan glutamat dan

Gambar 2.2

Histologi Korteks Serebri

8

aspartat ekstraseluler serta menyebabkan edema sitotoksik dan vasogenik spinal

atau serebral (Anurogo dan Ikrar, 2014).

Peningkatan kadar glutamat merangsang (overstimulate) neuron dan astrosit

yang akan memicu kematian sel. Tedapat dua jenis kematian sel yaitu apoptosis dan

nekrosis. Apoptosis terjadi secara fisiologis dan terkontrol secara internal. Nekrosis

pada sel terdapat tiga gambaran yaitu, kariolisis, piknosis, dan karioreksis.

Kariolisis ditandai dengan basofilia kromatin yang memudar, yang disebabkan oleh

aktivitas DNAse. Piknosis ditandai dengan menyusutnya inti sel dan peningkatan

basofil di mana DNA berkondensasi menjadi massa yang menyusut padat.

Karioreksis ditandai dengan inti sel yang piknotik akan berfragmen dan dalam 1-2

hari akan menghilang (Perkasa, 2016).

(Zhafirah, 2016)

2.2 Memori

2.2.1 Definisi Memori

Memori adalah penyimpangan pengetahuan yang didapat untuk dapat

diingat kembali kemudian. Belajar dan mengingat merupakan dasar bagi individu

Gambar 2.3 Gambaran histologis sel piramidal otak tikus di cortex cerebri.

Panah: sel piknosis; kepala panah: sel saraf normal. Skala

20μm; HE; 40 x

Gambar 0.2 Struktur Kimis MSGGambar 0.3

Gambaran histologis sel piramidal otak tikus di cortex cerebri.

Panah: sel piknosis; kepala panah: sel saraf normal. Skala

20μm; HE; 40 x

9

untuk menyesuaikan perilaku mereka dengan lingkungan eksternal tertentu.

Perubahan-perubahan saraf yang berperan dalam retensi atau penyimpangan

pengetahuan dikenal sebagai jejak memori (Sherwood, 2016).

2.2.2 Sistem Memori

Penyimpanan informasi yang diperoleh dilakukan paling sedikit dalam dua

cara: ingatan jangka pendek dan ingatan jangka panjang. Ingatan jangka pendek

berlangsung beberapa detik hingga jam, sedangkan ingatan jangka panjang

dipertahankan dalam hitungan hari hingga tahun. Proses pemindahan dan fiksasi

jejak ingatan jangka panjang dikenal sebagai konsolidasi. Suatu konsep yang baru

dikembangkan adalah konsep memori kerja, dimana memori kerja secara temporer

menahan dan menghubungkan berbagai potongan informasi yang relevan dengan

kegiatan mental yang sedang dilakukan (Sherwood, 2016).

Tabel 2.1 Perbedaan Memori Jangka Pendek dan Jangka Panjang

Karakteristik Memori Jangka Pendek Memori Jangka Panjang

Waktu penyimpanan

setelah akuisisi informasi

baru

Segera Belakangan

Durasi Berlangsung dalam

hitungan detik hingga jam

Dipertahankan dalam

hitungan hari hingga tahun

Kapasitas penyimpanan Terbatas Sangat besar

Waktu mengingat Cepat Pengambilan kembali lebih

lambat, kecuali untuk

ingatan yang telah tertanam

kuat akan cepat kembali

diingat

Waktu melupakan Dilupakan secara permanen Jejak ingatan relatif stabil

Mekanisme penyimpanan Melibatkan modifikasi

transien fungsi sinaps yang

ada

Melibatkan perubahan

fungsional atau struktural

yang relatif permanen

antara neuron-neuron yang

sudah ada

(Sherwood, 2016)

10

2.2.3 Mekanisme Memori Jangka Panjang

Memori jangka panjang memerlukan pengaktifan gen-gen spesifik yang

mengontrol sintesis protein yang dibutuhkan untuk perubahan struktural atau

fungsional jangka panjang di sinaps spesifik. Peningkatan luas permukaan dendrit

dan pemanjangan dendrit diperkirakan meningkatkan tempat untuk sinaps sehingga

berperan dalam penyimpanan ingatan. cAMP dapat mengaktifkan cAMP

responsive element binding protein (CREB) yang bertindak pada DNA dan

akhirnya memengaruhi sintesis protein baru yang penting dalam mempertahankan

ingatan jangka panjang. Kemudian immediate early genes (IEG) memerintahkan

sintesis protein yang menyandi ingatan jangka panjang (Mumenthaler dan Mattle,

2017).

2.2.4 Hubungan Fungsi Memori dan Sel Piramidal

Aktivasi reseptor glutamat yang berlebihan menyebabkan stres oksidatif

dan aktivasi program kematian sel neuron atau eksitotoksisitas glutamat. Korteks

asosiasi prefrontal merupakan bagian dari korteks serebri yang berfungsi dalam

memadukan kemampuan berpikir kompleks yang berkaitan dengan memori kerja.

Fungsi-fungsi kognitif dan pengaturan memori kerja pada korteks prefrontal

diperankan oleh sel-sel neuron piramidal. Glutamat merupakan transmitter

eksitatorik utama pada sel neuron piramidal (Fithriyah, 2016).

Fungsi kognitif lain yang berhubungan dengan sel piramidal cortex cerebri

antara lain atensi, persepsi, berpikir, emosi dan afeksi. Daerah asosiasi yang

merupakan pusat integrasi tidak menerima informasi sensorik langsung dan tidak

menghasilkan perintah motorik, tetapi bertugas untuk merencanakan,

mempersiapkan dan membantu mengkoordinasikan output sensorik maupun

11

motorik yang lebih rincinya dilakukan oleh sel-sel saraf seperti sel piramidal

(Ropper et al, 2014)

2.3 MSG

2.3.1 Sejarah MSG

Monosodium glutamate (MSG) mulai terkenal tahun 1960-an yang

sebelumnya selama berabad-abad orang Jepang mampu menyajikan masakan yang

sangat lezat. Rahasianya adalah penggunaan sejenis rumput laut bernama

Laminaria japonica. Pada tahun 1908, Kikunae Ikeda, seorang profesor dari

Universitas Tokyo menemukan kunci kelezatan itu pada kandungan asam glutamat.

Penemuan ini melengkapi 4 jenis rasa sebelumnya yaitu asam, manis, asin, dan

pahit yang kini dikenal dengan “umami” (Yonata dan Iswara, 2016).

Sejak penemuan itu, Jepang memproduksi asam glutamat melalui ekstraksi

dari bahan alamiah. Pada tahun 1956 mulai ditemukan cara produksi L-glutamic

acid melalui fermentasi yang berbentuk butiran putih mirip garam atau disebut

MSG. MSG sendiri sebenarnya tidak memiliki rasa. Tetapi bila ditambahkan ke

dalam makanan, akan terbentuk asam glutamat bebas yang ditangkap oleh reseptor

khusus di otak dan mempresentasikan rasa dasar dalam makanan itu menjadi jauh

lebih lezat dan gurih (Ardyanto, 2004).

2.3.2 Definisi MSG

MSG adalah hasil dari purifikasi glutamat atau gabungan dari beberapa

asam amino dengan sejumlah kecil peptida yang dihasilkan dari proses Hydrolized

Vegetable Protein (HVP). Tubuh manusia dapat menghasilkan asam glutamat,

sehingga asam glutamat digolongkon pada asam amino non esensial. Glutamat

adalah transmitter mayor di otak, berfungsi sebagi mediator untuk menyampaikan

12

transmisi post sinaptik. Selain itu juga glutamat berfungsi sebagai prekursor dari

neurotransmiter Gamma Amino Butiric Acid (GABA) (Wakidi, 2012).

(Nordic Food Lab, 2015)

Diketahui komposisi senyawa MSG adalah 78% glutamat, 12% natrium dan

10% air. Monosodium glutamate bila larut dalam air ataupun saliva akan

berdisosiasi menjadi garam bebas dan menjadi bentuk anion dari glutamat.

Glutamat akan membuka channel Ca2+ pada neuron yang terdapat taste bud

sehingga memungkinkan Ca2+ bergerak ke dalam sel dan menimbulkan

depolarisasi reseptor dan potensial aksi yang sampai ke otak lalu diterjemahkan

sebagai rasa lezat (Yonata dan Iswara, 2016). Glutamat berperan pada proses

nekrosis, proses cidera, peristiwa presinaptik dan pengaturan irama sirkardian

(Anurogo dan Ikrar, 2014)

2.3.3 Hubungan MSG dan Sel Piramidal

Glutamat adalah major excitatory neurotransmitter dari sistem saraf pusat

yang berperan pada proses komunikasi yang kompleks dari berbagai neuron,

astrosit, oligodendrosit dan mikroglia. Aktivasi reseptor glutamat yang berlebihan

menyebabkan stres oksidatif dan aktivasi program kematian sel neuron atau disebut

eksitotoksisitas. Proses tersebut melalui peningkatan jumlah Ca2+ yang akan

merusak mitokondria dan berakhir pada kegagalan fosforilasi oksidatif sehingga

Gambar 2.4

Struktur Kimia MSG

13

semakin banyak radikal bebas yang terbentuk. Glutamat merupakan transmitter

eksitatorik utama pada sel neuron piramidal dan memasuki area otak melalui

transporter glutamat yang ada di sel neuron tersebut (Fithriyah, 2016).

2.4 Pepaya

2.4.1 Taksonomi Pepaya

Taksonomi tanaman pepaya (Carica papaya, Linn.) adalah:

Divisi: Spermatophyta

Sub divisi: Angiospermae

Kelas: Dicotyledoneae

Bangsa: Cistales

Suku: Caricacea

Marga: Carica

Jenis: Carica papaya, L (Direktorat Gizi, Depkes RI, 2013)

2.4.2 Morfologi Pepaya

(Begum, 2014)

Pepaya (Carica papaya L.) merupakan tanaman yang berasal dari Amerika

Tengah. Pepaya dapat tumbuh dengan subur dan baik di daerah yang beriklim

tropis. Daun muda pepaya memiliki daun tunggal, bentuknya bulat, ujungnya

Gambar 2.5

Morfologi Daun Pepaya

14

runcing, pangkalnya bertoreh dan tepinya bergerigi dengan diameter 50-70 cm, dan

memiliki 7 lobus (Begum, 2014). Daun muda pepaya bertulang menjari dengan

warna permukaan atas hijau-tua, sedangkan warna permukaan bagian bawah hijau-

muda.

Daun muda pepaya pada umumnya dimanfaatkan oleh masyarakat

Indonesia sebagai makanan dalam bentuk sayur maupun produk olahan lainnya.

Kesadaran masyarakat untuk mengkonsumsi daun pepaya lazimnya baik karena

masyarakat percaya bahwa daun pepaya dapat memberikan manfaat bagi tubuh,

salah satunya dapat meningkatkan daya tahan tubuh dan berkhasiat mencegah

penyakit.

Tabel 2.2 Komposisi Buah dan Daun Pepaya

(Direktorat Gizi, Depkes RI, 2013)

2.4.3 Kandungan Antioksidan Daun Pepaya

Pemanfaatan daun muda pepaya segar untuk dikonsumsi oleh sebagian

masyarakat kurang disukai karena rasanya yang pahit, walaupun daun muda pepaya

tersebut telah melalui proses perebusan. Rasa pahit yang timbul disebabkan oleh

kandungan alkaloid berupa karpain dan enzim papain pada daun muda pepaya

(Krishna et al, 2008).

Unsur Komposisi Buah Masak Buah Mentah Daun Muda

Energi (kalori) 46 26 79

Air (g) 86,7 92,3 75,4

Protein (g) 0,5 2,1 8

Lemak (g) - 0,1 2

Karbohidrat (g) 12,2 4,9 11,9

Vitamin A (IU) 365 50 18.250

Vitamin B (mg) 0,04 0,02 0,15

Vitamin C (mg) 78 19 140

Kalsium (mg) 23 50 353

Besi (mg) 1,7 0,4 0,8

Fosfor (mg) 12 16 63

15

Maisarah pada tahun 2013 menyatakan bahwa aktivitas antioksidan

flavonoid dan fenolik dalam ekstrak methanol tumbuhan pepaya (Carica papaya)

terbaik adalah pada ekstrak daun papaya lalu diikuti oleh ekstrak buah mentah,

ekstrak buah matang, dan ekstrak biji pepaya.

Tabel 2.3 Kandungan Flavonoid dalam Daun Pepaya

Tumbuhan Pepaya Kadar Flavonoid (mg

GAE/100g dry weight)

Kadar Fenolik (mg

GAE/100g dry weight)

Buah Matang 92.95 ±7.12 272.66 ±1.53

Buah Mentah 53.44 ±6.63 339.91 ±9.40

Biji 59.54 ±12.23 30.32 ±6.90

Daun 333.14 ±11.02 424.89 ±0.22

(Maisarah et al, 2013)

Senyawa utama sebagai antioksidan yang terkandung dalam daun muda

pepaya adalah flavonid dan fenolik. Fenolik merupakan senyawa yang memiliki

aktivitas antioksidan dengan cara menetralkan lipid dari radikal bebas dan

mencegah dekomposisi hidroperoksida menjadi radikal bebas sedangkan flavonoid

memiliki sifat antioksidan yang berperan sebagai penangkap radikal bebas karena

mengandung gugus hidroksil yang dapat menyumbangkan elektronnya kepada

molekul yang memiliki elektron tidak berpasangan seperti radikal bebas (Maisarah

et al, 2013). Penelitian lain menyebutkan bahwa flavonoid bekerja dengan cara

menyumbangkan sebuah elektron ke spesies radikal bebas reaktif di dalam tubuh,

kemudian menetralisir dan berpotensi merusak reaksi berantai dalam kimia sel dan

membentuk produk radikal fenolik yang stabil didalam proses (Nugroho et al,

2017).

Tidak hanya memiliki kadar paling tinggi daripada bagian tumbuhan

lainnya, daun pepaya juga memiliki kadar flavonoid yang lebih tinggi

dibandingkan dengan daun lain seperti daun katuk dan daun kenikir.

16

Tabel 2.4 Perbandingan Kandungan Flavonoid Daun Pepaya dan Tanaman Lain

Jenis Daun Kandungan Flavonoid

Daun Pepaya 333,14 mg/ 100g

Daun Katuk 143 mg/ 100 g

Daun Kenikir 52,2 mg/ 100 g

(Andarwulan, 2010)

2.4.4 Hubungan Daun Pepaya dan Sel Piramidal

Deplesi akut ATP memicu kerusakan neuronal dari akumulasi L-glutamate

yang berlebihan. Proses ini dinamakan excitotoxicity, melibatkan aktivasi reseptor-

reseptor glutamat, akumulasi sitosol Ca2+, aktivasi kaskade yang dipicu oleh Ca2+,

generasi radikal bebas oksigen, dan kegagalan mitokondria. Tanpa oksigen atau

glukosa, produksi ATP mitokondria berhenti, persediaan ATP dihabiskan dengan

cepat. Akibatnya, beberapa fungsi terganggu atau menurun. Tanpa kebutuhan

energi untuk bahan bakar pompa Na+, K+, gradien ion tidak dapat dipertahankan

(maintained) dan neuron menjadi didepolarisasi. Ini menimbulkan hilangnya

“neuronal excitability” dan pembebasan (release) glutamat secara besar-besaran.

Kekurangan energi juga mengurangi uptake glutamat yang dilakukan oleh

astrosit. Timbunan (build-up) glutamat yang berlebihan di sinaps, mempercepat

kematian nekrotik dari berbagai neuron yang merupakan target sinaps. Akibat

kegagalan energi pada mulanya fungsional dan berpotensi bersifat reversible. Jika

penyebabnya tidak dikoreksi, berbagai perubahan ini diikuti oleh akumulasi Ca2+

di sitosol dan mitokondria, yang memicu perubahan irreversible seperti: kerusakan

seluler, mitokondria, dan membran-membran lainnya; disorganisasi sitoskeleton,

dan degradasi DNA.

Akumulasi Ca2+ di mitokondria mengganggu rantai respirasi dan produksi

ATP, serta memacu pembentukan radikal bebas oksigen. Kalsium mengaktivasi

beberapa fosfolipase, yang bersama dengan “oxidative stress”, merusak membran

17

fosfolipid. Akumulasi laktat dari glukolisis anaerobik memicu penurunan pH

intraseluler, yang menekan aktivitas neuronal, menimbulkan pembengkakan sel dan

meningkatkan produksi radikal bebas. Nekrosis yang terjadi melibatkan mekanisme

glutamate-induced excitotoxicity.

Flavonoid sebagai penangkap radikal bebas karena mengandung gugus

hidroksil yang dapat menyumbangkan elektronnya kepada molekul yang memiliki

elektron tidak berpasangan seperti radikal bebas, senyawa tersebut akan

menyumbangkan satu atom hidrogen untuk menstabilkan radikal bebas (Maisarah

et al, 2013).

2.4.5 Hubungan Daun Pepaya dan Fungsi Memori

Saat flavonoid yang terkandung dalam daun pepaya menyumbangkan satu

atom hidrogen untuk menstabilkan radikal bebas yang terjadi akibat stres oksidatif

yang dicetuskan oleh kegagalan fosforilasi, maka penurunan jumlah kematian sel

yang berperan akan berkurang dan rantai radikal bebas yang terbentuk akan

memendek. Hal tersebut akan memperbaiki fungsi sel dalam komunikasi kompleks

yang berjalan sehingga proses memori yang diperankan oleh neuron piramidal pada

hippocampus akan meningkat (Fithriyah, 2016).