Page 1
A.Dasar patogenesis penyakit malaria
Patologi malaria terkait dengan fase infeksi darah (Gambar 1) (Ocana-
Morgner et.al, 2003). Infeksi plasmodium Falciparum memiliki laju multiplikasi yang
lebih tinggi yang juga secara konal mengekspresikan varian antigen pada permukaan
eritrosit yang terinfeksi (pf-EMP-1). Pf-EMP-1 berikatan dengan ligan pada permukaan
sel-sel endotel dan memediasi keberadaan eritrosit yang terinfeksi dalam vena
postcapillary. Kedua karakteristik ini memungkinkan parasit P. falciparum untuk
menghindar dari sistem imun host, yang menyebabkan terjadinya parasitemia yang tinggi
dengan infeksi berulang yang berkontribusi terhadap keadaaan kronis dari penyakit ini
(Hvild, 2005). Pada malaria P. vivax dan P. ovale, parasitemia yang tinggi jarang terjadi
karena invasi terhadap eritrosit terbatas pada retikulosit. Akan tetapi, P. vivax kadang-
kadang dapat menyebabkan penyakit yang berat termasuk anemia melalui hemolisis berat
(Tjitra, 2005; Rodriquez-Morales, 2006; Nosten, 1999).
Page 2
Gambar 1. Siklus hidup parasit malaria (Lamikanra, 2007)
Spektrum gejala klinis dan tingkat keparahan P. falciparum cukup luas. Pada
daerah endemic, banyak infeksi pada anak-anak dan orang dewasa yang semi-imun dan
imun muncul karena penyakit febrile yang tidak sempurna. Pada sebagian besar penyakit
berat, individu non-imun dapat memiliki sejumlah sindrom termasuk anemia, koma,
distress pernapasan, dan hipoglikemia, serta memiliki frekuensi bakterimia yang tinggi
(Marah, 1995; Berkley, 2005). Banyak anak yang menderita anemia ringan, sedang, dan
bahkan berat tanpa sindrom penyakit berat yang lain. Akan tetapi, anemia berat dapat
diikuti oleh sindrom penyakit berat yang lain (Marah, 1999). Sebagai contoh, anak yang
menderita anemia dapat juga memunculkan gejala malaise, kelelahan, dyspnoea, atau
distress pernapasan karena metabolic acidosis supervenes (Krishna, 1994; English,1997).
Distribusi umur pada sindrom penyakit berat ini cukup menarik, tapi sangat sedikit
dipahami. Anak yang lahir di daerah endemic malaria cukup besar terlindungi dari
malaria berat pada 6 bulan pertama kehidupan melalui transfer pasif immunoglobulin ibu
dan haemoglobin semasa janin. Penampakan penyakit berubah dari anemia berat pada
anak usia 1 sampai 3 tahun di daerah transmisi tinggi menjadi malaria cerebral pada
orang yang lebih tua di daerah transmisi rendah (Snow, 1997). Seiring penurunan
intensitas transmisi, malaria berat lebih sering ditemukan pada kelompok usia yang lebih
tua.
Page 3
Anemia pada malaria P. falciparum memiliki ciri normocytic dan
normochromic, dengan secara khusus tidak adanya retikulosit, walaupun microcytosis
dan hypocromia dapat muncul disebabkan karena sifat talasemia alpha dan beta dengan
frekuensi sangat tinggi dan/atau defisiensi besi pada daerah endemic malaria (Newton,
1997; Yeats, 1999; Abdalla, 2004; Roberts, 2005) perbedaan yang jelas pada
patofisiologi anemia dalam berbagai kondisi klinis, usia dan area geografis hanya sedikit
dipahami dan tentunya memerlukan lebih banyak penelitian lagi. Bentuk anemia yang
kurang umum pada malaria aalah “blackwater fever” yang ditandai dengan secara tibab-
tiba munculnya kemoglobin pada urin yang terkait dengan penggunaan kina yang tidak
beraturan (Stephens, 1937).
Oleh karena itu, keadaan klinis anemia berat cukup bervariasi dan komplks:
infeksi akut kemungkinan menyebabkan anemia dan/atau malaria cerebral, distress
pernapasan, dan hipoglikemia; dan infeksi kronis, infeksi berulang dapat menyebabkan
anemia berat. Di samping itu, kemungkinan ada pula background Hb normal atau rendah.
Dengan demikian, pemahaman mengenai proses patofisiologi utamanya telah dikaitkan
dengan konteks klinis yang berbeda-beda (Lamikanra, 2007).
A.Patofisiologi Anemia pada Penyakit Malaria
Penyebab yang mendasari anemia malaria berat pada manusia dapat mencakup
satu atau lebih dari beberapa mekanisme berikut: (1) penghilangan dan / atau
penghancuran sel darah merah yang terinfeksi, (2) penghilangan Sel darah merah yang
tidak terinfeksi, (3) penekanan erythropoietic dan dyserythropoiesis. Setiap dari
mekanisme ini telah terlibat dalam anemia malaria pada manusia.
B.1. Hilangnya sel darah merah yang terinfeksi
Selama infeksi terjadi, ada kehilangan yang jelas dari eritrosit yang terinfeksi
untuk pematangan parasit serta pada saat pengenalan makrofag. Jalur fagositik untuk
manusia dan tikus dapat dilihat pada tabel 1 (Casals-Pascual et.al 2006).
Page 4
Tabel 1. Kenampakan patologis P. Falciparum dan anemia malaria pada manusia
dan tikus (Lamikanra, 2007)
Cukup jelas bahwa mekanisme yang sama juga ada untuk hilangnya eritrosit
yang terinfeksi pada manusia dan tikus. Akan tetapi, hilangnya eritrosit terinfeksi
pada manusia dengan parasitemia kurang dari 1% nampaknya tidak memberikan
Page 5
dampak yang signifikan pada derajat anemia. Oleh karena itu, penghilangan ini,
dapat membuktikan lebih terkaitnya untuk onset anemia pada individu yang
menderita infeski akut, khususnya anak-anak dimana parasitemia biasanya lebih
besar dari 10% (Lamikanra, 2007).
Penekanan erythropoietic dan dyserythropoiesis
Eritropoiesis normal terganggu selama infeksi malaria. Pengamatan yang
paling awal mengenai eritropoiesis yang berkurang pada manusia yang menderita
malaria akut dibuat lebih dari 60 tahun yang lalu di mana reticulocytopenia diamati
dalam infeksi malaria P vivax dan P falciparum yang diikuti oleh retikulositosis
setelah penghilangan parasit (Vryonis, 1939). Kemudian, ditunjukkan bahwa jumlah
reticulocyte yang rendah pada pasien dengan malaria di Thailand diikuti dengan
penekanan eritropoiesis (Casals-Pascual & Roberts, 2006).
Bagian sumsum tulang yang diambil dari anak-anak Gambia dengan anemia
akut mengungkapkan bahwa meskipun peningkatan cellularity tidak berbeda secara
signifikan untuk jumlah total erythroblasts yang diamati ketika dibandingkan dengan
pasien yang tidak terinfeksi, hal ini memberikan bukti untuk respon erythroid yang
ditekan. Anak-anak yang mengalami anemia kronis (parasitemia < 1%) memiliki
kadar erythroid hyperplasia dan dyserythropoiesis yang lebih tinggi (Abdalla SH,
1990). Dyserythropoiesis atau secara morfologi dan / atau secara fungsional produksi
sel darah merah abnormal ditunjukkan oleh vacuolasi sitoplasma, stippling,
fragmentasi, jembatan intercytoplasmic, fragmentasi inti, dan multinuclearitas. Hal
ini bertepatan dengan berkurangnya retikulositosis yang mengindikasikan gangguan
fungsional produksi sel darah merah dari sumsum tulang (Abdalla SH, 1990)
(Gambar 2). Dalam penelitian yang lebih kecil dari 6 anak dengan penyakit kronis,
sebuah peningkatan proporsi erythroblasts polikromatik diamati di fase G2
pembelahan (Wickramasinghe, 1982). Pengobatan pasien dengan obat antimalaria
meningkatkan jumlah retikulosit, yang menunjukkan bahwa P. falciparum sebagai
penyebab dyserythropoiesis dan eritropoiesis tidak efektif.
Page 6
Gambar 2. Pengaruh langsung dan tidak langsung parasit pada perkembangan
anemia malaria
Sebuah produk sampingan parasit dari pencernaan hemoglobin, hemozoin,
mungkin memiliki peran dalam terjadinya gangguan erythroid melalui pengaruh pada
fungsi monosit manusia. Hemozoin mengurangi aktivitas oksidatif yang berlebihan
pada manusia, mencegah up-regulasi penanda aktivasi, (Schwarzer, 1998) dan juga
merangsang sekresi endoperoxides yang aktif secara biologis dari monosit, seperti 15
(S)-hydroxyeicosatetraenoic (HETE) dan 4-hidroksi-nonenal (4-HNE) melalui
oksidasi lipid membran, (Schwarzer, 2003) yang dapat mempengaruhi pertumbuhan
Page 7
erythroid. (Giribaldi, 2004) Disfungsi Makrofag juga bisa mengganggu fungsi pulau
erythroblastic dimana makrofag mendukung diferensiasi terminal erythroblasts di
sumsum tulang. Hemozoin dan TNFα-juga memiliki efek aditif pada eritropoiesis in
vitro, dan dalam studi klinis makrofag yang mengandung hemozoin dan hemozoin
plasma dikaitkan dengan anemia dan penekanan retikulosit. (Casals-Pascual, 2006)
Selain itu, bagian sumsum tulang dari anak-anak yang meninggal karena malaria
berat menunjukkan hubungan yang signifikan antara jumlah hemozoin (terletak di
prekursor erythroid dan makrofag) dan proporsi sel erythroid yang abnormal.
Temuan ini konsisten dengan efek penghambatan langsung hemozoin pada
eritropoiesis dan karena itu memerlukan penyelidikan lebih lanjut (Lamikanra, 2007)
Penekanan cytokine dalam erythropoiesis
Selama fase akut infeksi ada respon inflamasi yang kuat, yang menghasilkan
peningkatan TNFα dan IFNγ (Yap, 1994). TNFα menghambat semua tahapan
eritropoiesis (Dufour, 2003), dan IFNγ bekerja dengan TNFα untuk menghambat
pertumbuhan dan diferensiasi erythroid dengan up-regulasi ekspresi TRAIL,
TWEAK, dan CD95L dalam perkembangan erythroblasts (Felli, 2005). Sedangkan
penyakit berat pada anak dikaitkan dengan peningkatan kadar sitokin pro inflamasi
dan anti-inflamasi, tingkat keparahan anemia nampaknya tergantung pada tingkat
TNFα yang relatif terhadap regulatornya, anti-inflamasi sitokin IL-10 yang potensial.
Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa rasio yang rendah dari plasma IL-10/
TNFα terkait dengan anemia malaria berat pada anak-anak (Othoro, 1999).
Selanjutnya, sejumlah polimorfisme dalam TNFα-promotor manusia menunjukkan
hubungan yang lebih besar dengan anemia dibandingkan dengan malaria serebral
(McGuire, 1999). Oleh karena itu dikemukakan bahwa pada manusia IL-10 dapat
melindungi terhadap penekanan sumsum tulang dan aktivitas erythrophagocytic yang
diinduksi oleh TNFα dan/atau mengurangi rangsangan proinflamasi lainnya.
Banyak sitokin pro inflamasi lain seperti, IL-12 IL-18, dan migrasi faktor
penghambat (MIF) juga telah terlibat dalam patogenesis anemia pada malaria. Pada
manusia, sekresi IL-12 dan IL-18 dari makrofag menginduksi produksi IFN dari
pembunuh alami (NK), sel B, dan sel T (Malaguamera, 2002), sementara MIF
diproduksi melalui sel T dan makrofag yang diaktifkan dan menghambat aktivitas
anti-inflamasi glukokortikoid (Clark & Cowden, 2003).
Page 8
IL-12 berada dalam tingkat yang lebih tinggi pada keadaan non-lethal,
dibandingkan dengan keadaan lethal, sitokin ini dapat menjadi stimulator
eritropoiesis (Mohan, 1998). Sebaliknya, dengan peningkatan kadar yang ditemukan
selama infeksi, MIF telah terlihat menekan hematopoiesis (Martiney, 2000).
The Hubungan IL-12 dengan malaria falciparum berat masih kurang jelas.
Beberapa studi mengamati kenaikan moderat IL-12 dan IL-18 pada pasien dengan
anemia berat (Awandare, 2006), yang lain melaporkan penurunan IL-12 pada pasien
dengan malaria berat (Hb <75 g / L [7,5 g / dL]) dibandingkan dengan kontrol tidak
sempurna (Hb> 100 g / L [10 g / dL]), atau tidak ada peningkatan yang signifikan
pada pasien dengan penyakit berat dibandingkan dengan malaria tanpa komplikasi
(Lyke, 2004). Dalam 2 contoh terakhir di atas, anti-inflamasi sitokin seperti TGF
atau IL-10 juga berkurang pada pasien dengan penyakit parah. Sebaliknya, pasien
dengan penyakit akut dan peningkatan kadar IL-12 telah menandai peningkatan IL-
10 (Malaguamera, 2002). Karena sebagian besar pasien dengan anemia dalam studi
terakhir memiliki rata-rata kadar Hb 90 g / L (9 g / dL) adalah mungkin bahwa,
peningkatan IL-12 berhubungan dengan penurunan tingkat keparahan anemia malaria
berat.
Pengamatan ini menunjukkan kompleksitas respon sitokin, dan juga
menyoroti pentingnya keseimbangan antara sitokin proinflamasi dan antiinflamasi,
yang dapat menjadi pelindung atau merugikan host. Memahami peran sitokin akan
membutuhkan lebih banyak data dari studi yang kuat untuk memungkinkan
penggunaan analisis multivariat yang lebih canggih yang memungkinkan untuk
interaksi yang rumit antara masing-masing faktor.
Sebuah produk parasit yang ditemukan dalam plasma selama terjadi infeksi
yang mungkin terlibat dalam efek sitokin proinflamasi pada anemia malaria berat
adalah jangkar glycophosphatidylinositol (GPI) dari protein merozoit, MSP-1, MSP-
2, dan MSP-4 (Miller, 1993). GPIs cenderung untuk memberikan kontribusi untuk
anemia malaria karena dapat menginduksi pelepasan TNFα-dari makrofag manusia
(Schofield, 1993), yang dapat berkontribusi terhadap patologi dari anemia malaria
berat. Lebih khusus, baru-baru ini telah diperlihatkan bahwa respon proinflamasi dari
monosit manusia adalah melalui interaksi dengan GPIs TLR2, dan untuk TLR4 yang
lebih rendah (Krishnegowda, 2005).
Page 9
Sebuah produk yang telah dibahas sebelumnya, hemozoin, juga dapat lebih
erat terkait dengan respon imun bawaan, dan dengan demikian terkait pula dengan
pelepasan proinflamasi sitokin. Pada manusia, pigmen sintetik menginduksi ekspresi
TNFα, yang telah dikaitkan dengan kemampuan hemozoin untuk menginduksi
metaloproteinase MMP-9 (Prato, 2005).
Erythropoietin.
Penurunan Hb dan penurunan berikutnya dalam tekanan oksigen harus
merangsang peningkatan kadar eritropoietin (Epo) pada pasien dengan anemia
malaria yang berat. Bukti klinis untuk peningkatan kadar Epo yang tepat pada
malaria agak kontradiktif. Studi pada orang dewasa dari Thailand dan Sudan telah
menunjukkan bahwa konsentrasi Epo, meskipun dinaikkan, kurang tepat untuk
derajat anemia (el Hassan, 1997). Namun, beberapa penelitian malaria pada anak-
anak Afrika yang menderita anemia malaria telah menunjukkan peningkatan
konsentrasi Epo dengan tepat (Verhoef, 2002). Bahkan, tingkat Epo pada anemia
malaria lebih dari 3 kali lipat lebih tinggi bila dibandingkan dengan anak anemia
tanpa malaria. (72) Ada kemungkinan bahwa sintesis Epo yang tidak efektif atau
tidak memadai berkontribusi terhadap anemia malaria di beberapa tempat,
kemungkinan berhubungan dengan usia, asal etnis, atau presentasi pasien. Akan
tetapi, pada anak-anak Afrika dengan malaria, sintesis Epo memang meningkat lebih
dari yang diharapkan dan itu lebih mungkin bahwa berkurangnya respon terhadap
Epo, bukan tingkat Epo rendah yang tidak tepat, merupakan kontribusi yang lebih
signifikan untuk patologi.
Glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) me- rupakan enzim pengkatalisis reaksi
pertama jalur pentosa fosfat dan memberikan efek reduksi pada semua sel dalam bentuk
NADPH (bentuk tereduksi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). Senyawa
NADPH memungkinkan sel-sel bertahan dari stres oksidatif yang dapat dipicu
oleh beberapa bahan oksidan dan menyediakan glutathione dalam bentuk tereduksi.
Eritrosit tidak me-miliki mitokondria sehingga jalur pentosa fosfat merupakan
satu-satunya sumber NADPH, sehingga pertahanan terhadap kerusakan oksidatif
tergantung pada G6PD
Page 10
Defisiensi G6PD diturunkan melalui kromosom X. Laki-laki hanya memiliki
satu kromosom X sehingga dapat memiliki ekspresi gen yang normal maupun
defisiensi G6PD. Perempuan yang memiliki 2 kopi gen G6PD pada setiap kromosom X
dapat memiliki ekspresi gen normal, heterozigot, maupun homozigot. Perempuan
heterozigot dapat memiliki mosaic genetik akibat inaktivasi kromosom X, dan dapat
menderita defisiensi G6PD
Sebagian besar penderita defis iensi G 6PD tidak bergejala dan tidak mengetahui kondisinya. Penyakit ini muncul apabila eritrosit mengalami stres oksidatif dipicu obat, infeksi, maupun konsumsi kacang fava. Defi siensi G6PD biasanya bermanifestasi sebagai anemia hemolitik akut yang di-induksi obat maupun infeksi, favisme, ikterus neonatorum maupun anemia hemolitik non-sferosis kronis. Beberapa kondisi seperti diabetes, infark miokard, latihan fi sik berat telah dilaporkan menginduksi hemolisis pada penderita defi siensi G6PD. Hemolisis akut pada penderita defi siensi G6PD biasa nya ditandai dengan rasa lemah, nyeri punggung, anemia dan ikterus. Terjadi peningkatan kadar
bilirubin tidak terkonjugasi, laktat dehidrogenase dan retikulositosis.1-3
Anemia Hemolitik Terinduksi Obat Defisiensi G6PD ditemukan sebagai hasil
investigasi hemolisis pada penderita yang minum primakuin. Beberapa obat
dihubungkan dengan hemolisis akut pada penderita defisiensi G6PD ( Tabel 1). Obat-
obat spesifik penyebab langsung krisis hemolisis penderita defisiensi G6PD sulit di-
tentukan dengan tepat. Pertama, suatu obat yang dinyatakan aman untuk satu penderita
defisiensi G6PD belum tentu aman untuk penderita lain, mungkin karena perbedaan
farmakokinetik tiap individu. Kedua, obat yang memiliki efek oksidan sering diberikan
pada pasien dengan keadaan klinis (misalnya infeksi) yang dapat menyebabkan hemolisis.
Ketiga, pasien mengkonsumsi lebih dari satu jenis obat. Keempat, hemolisis pada
defisiensi G6PD biasanya sembuh sendiri, tidak menyebabkan anemia dan retikulo-
sitosis yang signifikan
Anemia Hemolitik Terinduksi Infeksi Infeksi merupakan penyebab
hemolisis tersering pada penderita defisiensi G6PD. Beberapa infeksi yang
dapat mencetuskan- nya antara lain infeksi virus Hepatitis A dan B,
Cytomegalovirus, pneumonia dan demam tifoid. Beratnya hemolisis dipengaruhi
oleh beberapa faktor antara lain pemberian obat, fungsi hati dan usia. Pada
hemolisis berat, transfusi darah segera memperbaiki luaran. Komplikasi serius
akibat infeksi virus hepatitis pada penderita defisiensi G6PD adalah gagal ginjal
Page 11
akut; dapat disebabkan nekrosis tubular akut akibat iskemi ginjal maupun
obstruksi tubular karena hemoglobin cast. Beberapa pasien mungkin
memerlukan hemodialisis.1-3
Favisme
Konsumsi fava beans/kacang fava dapat menyebabkan hemolisis dan kondisi ini
disebut favisme. Favisme ditemukan di negara-negara Mediterania, Timur
Tengah dan Afrika Utara, tidak ditemukan di Indonesia. Tidak semua penderita
defisiensi G6PD yang memakan kacang fava menderita favisme, dapat terjadi
respons berbeda- beda dari individu yang sama tergantung kesehatan pasien
dan jumlah kacang fava yang dikonsumsi. Divicine, isouramil dan convicine
diperkirakan sebagai bahan toksik dari kacang fava yang meningkatkan aktivitas
hexose monophosphate shunt, sehingga menyebabkan hemolisis pada penderita
defisiensi G6PD.1-3
Favisme menyebabkan anemia hemolitik akut, biasanya 24 jam setelah kacang fava
dikonsumsi. Hemoglobinuria yang muncul lebih berat dibanding yang disebabkan oleh
induksi obat maupun infeksi meskipun kadar bilirubinnya lebih rendah. Hemolitik akibat
favisme dapat terjadi intravaskular maupun ekstravaskular dan dapat menyebabkan gagal
ginjal akut.